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Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant. Anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens

Item 326 UE 10

1 - Prescription et surveillance des anti-inflammatoires stéroïdiens

Les anti-inflammatoires stéroïdiens ou (gluco)corticoïdes sont des dérivés synthétiques des hormones naturelles, cortisol et cortisone, dont ils se distinguent par un pouvoir anti-inflammatoire plus marqué et, à l'inverse, un moindre effet minéralocorticoïde (tableau 30.1).

Tableau 30.1 : Caractéristiques pharmacologiques des principaux corticoïdes destinés à la voie orale.

Nature	Spécialités	EAI	EMC	½ vie biologique	Équivalence de dose
Cortisol*	Hydrocortisone® PO et IV	1	1	8-12 heures	20 mg
Prednisone	Cortancyl® PO	4	0,8	18-36 - heures	5 mg**
Prednisolone	Solupred® PO	4	0,8	18-36 - heures	5 mg
Méthylprednisolone	Médrol® PO Solu-Medrol® IV, IM	5	0,5	18-36 - heures	4 mg
Triamcinolon	Kénacort Retard® IM	5	0	36-54 heures	4 mg
Bétaméthasone	Betnesol® PO, IV, IM Célestène® PO, IV, IM	25-30	0	36-54 heures	0,75 mg
Dexaméthasone	Dectancyl® PO Dexamethasone® IV, IM	25-30	0	36-54 heures	0,75 mg

EAI : effet anti-inflammatoire ; EMC : effet minéralocorticoïde, PO : per os ; IV : intraveineux ; IM : intramusculaire.
* Hormone naturelle (référence).
** Pour l'équivalence de dose, la prednisone sert de référence.

1.1 - Caractéristiques générales

1.1.1 - Propriétés thérapeutiques et indications

a. Action anti-inflammatoire
L'activité anti-inflammatoire des corticoïdes s'exerce sur les différentes phases de la réaction inflammatoire et se manifeste dès les faibles doses (de l'ordre de 0,1 mg/kg par jour d'équivalent prednisone). L'importance de cette propriété varie selon le dérivé, parallèlement à la durée de l'effet freinateur de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou de la demi-vie biologique (cf. tableau 30.1). En l'absence d'un processus inflammatoire, les corticoïdes (contrairement aux AINS) n'ont pas d'effet antalgique.

b. Action antiallergique et immunosuppressive
Ces deux propriétés requièrent habituellement des posologies plus élevées que celles nécessaires à l'activité purement anti-inflammatoire.

1.1.2 - Formes galéniques

La corticothérapie générale fait essentiellement appel à la voie orale, qui assure le plus souvent une bonne biodisponibilité du médicament. Les solutions d'esters hydrosolubles sont destinées à l'administration parentérale et les suspensions microcristallines aux injections locales (elles s'accompagnent toujours d'un passage systémique du corticoïde).

1.1.3 - Principaux effets indésirables

La plupart des effets indésirables des corticoïdes sont inhérents à leurs propriétés pharmacologiques (« effets secondaires »). Leur fréquence et leur gravité dépendent de la posologie quotidienne et/ou de la durée du traitement, mais aussi du terrain et des comorbidités. De ces faits découle la règle d'or de la prescription des corticoïdes : dose la plus faible possible et sur une durée la plus courte possible. La nature du dérivé et la voie d'administration interviennent également dans certains cas.

a. Hypercorticisme iatrogène
Il associe à des degrés divers :

• une obésité faciotronculaire ;
  
• une hypokaliémie et une rétention hydrosodée (Sdèmes, augmentation de la pression artérielle) pour les dérivés pourvus d'une action minéralocorticoïde (risque mineur si < 10 mg/j). Il existe également des risques de décompensation d'insuffisance cardiaque et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire décrite dans la polyarthrite rhumatoïde. La prise de poids parfois constatée est liée à la retention hydrosodée, mais aussi à une stimulation de l'appétit par les corticoïdes ;
  
• une intolérance au glucose, d'où l'éventuelle révélation ou décompensation d'un diabète ;
  
• une hyperlipidémie, qui à long terme contribuerait au développement de l'athérosclérose ;
  
• des manifestations cutanées, fréquentes lors d'un traitement prolongé même à faible dose, consistant en une atrophie cutanée, une fragilité de la peau et des capillaires (lésions purpuriques, ecchymoses) surtout marquée chez les personnes âgées, une acné, une hypertrichose, des vergetures, des folliculites, un retard à la cicatrisation des plaies ;
  
• une myopathie des ceintures, caractérisée par une atrophie et une faiblesse musculaires prédominant à la racine des membres inférieurs, mais n'apparaissant généralement qu'après plusieurs mois d'une corticothérapie supérieure à 10 mg/j d'équivalent prednisone ;
  
• une ostéoporose cortico-induite fréquente, essentiellement trabéculaire, à la fois dose et durée-dépendante, mais plus nette au cours des six à douze premiers mois de traitement, pour des doses > 7,5 mg/j et partiellement réversible à l'arrêt des corticoïdes. Le risque d'ostéoporose cortisonique varie en outre selon le capital osseux initial, expliquant la prédisposition des femmes âgées, ménopausées, aux fractures (vertèbres, côtes et plus rarement col fémoral) ;
  
• des ostéonécroses épiphysaires, parfois bilatérales, voire multifocales, touchant avec prédilection les têtes fémorales chez l'adulte et les condyles fémoraux chez l'enfant. On les observe principalement après l'emploi de fortes posologies de corticoïdes ;
  
• une fragilisation et rupture tendineuses (surtout tendon d'Achille) ;
  
• un retard de croissance chez l'enfant ;
  
• une aménorrhée, une impuissance.
  

b. Complications digestives
Les dyspepsies sous corticoïdes sont rares et le risque d'ulcère gastroduodénal est extrêmement faible. Ce risque est majoré en cas de co-prescription d'AINS et d'antécédents digestifs ulcéreux. La stéatose hépatique est un effet indésirable retardé et insidieux. Des cas de pancréatite aiguë ou de perforation sur diverticulose colique peuvent survenir sous traitement corticoïde.

c. Risque infectieux
Les infections sont la conséquence d'une moindre résistance aux agents bactériens, viraux, parasitaires ou fongiques, induite par les corticoïdes. Ce risque est augmenté à partir de 20 mg/j d'équivalent prednisone et à des doses plus faibles en cas d'immunodépression liée à la maladie sous-jacente (polyarthrite rhumatoïde), aux thérapeutiques (immunosuppresseurs, biothérapies) ou aux états morbides associés. Il peut s'agir de la reviviscence d'une infection latente, « enclose » (tuberculose, anguillulose, toxoplasmose, herpès, zona, etc.) ou d'une surinfection, quelquefois due à un germe opportuniste. La sémiologie d'appel des surinfections est souvent pauvre : il faut en évoquer l'hypothèse devant toute fièvre isolée persistante. Comme les corticoïdes entraînent une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, cette perturbation biologique ne saurait constituer à elle seule un argument en faveur d'un processus septique.

d. Manifestations neuropsychiques
En plus de leur effet orexigène, les corticoïdes exercent une action insomniante et excitatrice chez certains patients. Aux posologies élevées, généralement supérieures à 40 mg/j d'équivalent prednisone, ils peuvent provoquer des troubles psychiatriques (dépression, délire, hallucinations, agitation maniaque) de survenue précoce.

e. Complications oculaires
La cataracte postérieure sous-capsulaire est une complication tardive, mais commune (> 10 %) des corticoïdes même à faible dose. Les glaucomes sont bien plus exceptionnels et se rencontreraient surtout sur un terrain prédisposé (diabète, myopie sévère, antécédent familial de glaucome). Une surveillance ophtalmologique est recommandée lors d'une corticothérapie prolongée, notamment chez le sujet âgé.

f. Complications liées à l'arrêt de la corticothérapie
Syndrome de sevrage
Il regroupe des symptômes non spécifiques de type nausées, fatigue, faiblesse, arthralgies, proches de ceux de l'insuffisance surrénalienne chez des patients ayant arrêté la corticothérapie et répondant normalement au test de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. L'arrêt de la corticothérapie peut également induire un syndrome dépressif. Il est parfois difficile de distinguer ce syndrome de sevrage d'une authentique poussée de la maladie à l'arrêt de la cortisone.
Insuffisance surrénalienne
Elle survient lors de l'arrêt trop brutal d'une corticothérapie prolongée. Elle se manifeste par une asthénie intense, une hypotension, des nausées, diarrhée, douleurs abdominales, fièvre, myalgies, confusion et troubles psychiatriques, mais peut aussi être asymptomatique. Elle est rare (prévalence de 0,015 à 0,1 %) et se manifeste le plus souvent à partir d'une dose de 5 mg/j d'équivalent prednisone.

g. Complications particulières aux infiltrations
Les infiltrations de corticoïdes exposent à des effets généraux liés à la diffusion systémique du médicament. Certains sont particuliers à cette voie : flush (bouffée vasomotrice, céphalées) et réactions d'hypersensibilité immédiate (éruption, Sdème de Quincke, voire choc) - parfois dues à des conservateurs (sulfites) présents dans des préparations injectables.
Les infiltrations intra-articulaires de corticoïdes en suspension se compliquent rarement d'une arthrite aiguë microcristalline, qui se déclare dans les 24 heures suivant le geste et s'estompe en un à deux jours. Les arthrites septiques sont exceptionnelles (moins de 1 pour 10 000 infiltrations) quand on respecte les contre-indications et précautions d'asepsie. Leur délai d'apparition est plus long (> 24 h), l'analyse bactériologique du liquide synovial est impérative.
Des ruptures tendineuses et des atrophies cutanées localisées sont possibles après une infiltration.

1.2 - Modalités de prescription et de surveillance

1.2.1 - Corticothérapie par voie générale

En dehors des administrations à dose massive (bolus), les corticoïdes comportent peu de risques quand ils sont employés durant une période brève (7 à 10 jours au plus), sans toutefois mettre à l'abri de complications précoces liées à leurs effets diabétogène, immunodépresseur, digestif, ou minéralocorticoïde. Des manifestations psychiatriques et une hypertonie intraoculaire sont également possibles. Une corticothérapie courte n'impose pas de sevrage progressif.
Les modalités de prescription sont plus contraignantes lors d'une corticothérapie prolongée.
« Il faut utiliser les corticoïdes à la plus petite dose possible pendant le moins longtemps possible. »

a. Bilan préalable
Il vise à rechercher des affections susceptibles de se décompenser sous corticoïdes ou des facteurs prédisposant à leurs complications.

• Recherche des contre-indications : il n'existe pas d'interdit absolu à l'emploi des corticoïdes s'ils sont indispensables - ce qui suppose une certitude diagnostique. Mais dans certains cas, le recours aux corticoïdes ne se conçoit qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Une infection patente (en particulier l'herpès, le zona oculaire, la varicelle, l'anguillulose, la tuberculose, les mycoses, la trypanosomiase, la toxoplasmose et les hépatites virales aiguës) est en principe une contre-indication au moins transitoire à la corticothérapie, le temps que l'infection soit maîtrisée par un traitement approprié. Si l'indication des corticoïdes prime, on peut aussi être amené à traiter concomitamment une poussée hypertensive, un ulcère gastroduodénal, un diabète déséquilibré, etc.
  De même, la corticothérapie est compatible avec la grossesse puisqu'elle n'est pas tératogène. Par prudence, il convient de prévoir l'accueil du nouveau-né dans une unité spécialisée malgré la rareté de l'insuffisance surrénale néonatale. L'allaitement est en revanche déconseillé si la mère prend une corticothérapie à dose importante.
  
• Un bilan préthérapeutique est proposé (tableau 30.2) qu'il y a lieu de compléter selon les données de l'interrogatoire et de l'examen clinique.
  
• Éducation thérapeutique, conseils vis-à-vis de l'activité physique et de la diététique (voire consultation avec une diététicienne).
  

Tableau 30.2 : Bilan préalable à une corticothérapie prolongée.

Examens	Biologie
Poids, IMC, TA Recherche de foyers infectieux (ORL, stomatologie, urinaire, etc.) Recherche d'antécédents digestifs et facteurs de risque cardiovasculaires (FDR CV) Électrocardiogramme (si FDR CV) IDR à la tuberculine ou test interféron Radiographie pulmonaire Ostéodensitométrie Radiographies du rachis si douleurs ou perte de taille > 3 cm (recherche fracture vertébrale)	Hémogramme Ionogramme sanguin Glycémie à jeun Bilan phosphocalcique, 25-OH-vitamines D2 + D3 Bilan lipidique Sérologies des hépatites Examen parasitologique des selles (séjour récent ou patient originaire d'une région tropicale)

b. Choix du médicament et modalités d'administration
On opte généralement pour la prednisone parce qu'elle offre un bon compromis entre activité anti-inflammatoire d'une part, et amplitude de la dépression hypothalamo-hypophysaire et de la rétention hydrosodée d'autre part. Enfin, elle a l'avantage d'une absorption digestive plus constante et régulière que le sel de prednisolone commercialisé en France.
La posologie initiale de la corticothérapie orale dépend de l'indication, et de la sévérité de la pathologie motivant la prescription.
En prescription de courte durée, la dose initiale est la plupart du temps de 1 mg/kg/j avec une dose rapidement décroissante pour un arrêt au bout d'une dizaine de jours.
Pour les prescriptions au long cours, la posologie peut être très variable en fonction de l'indication et de sa sévérité. Il est communément admis de prescrire la corticothérapie le matin pour réduire son impact sur l'axe corticosurrénalien. La dose initiale est souvent plus élevée et doit être diminuée.
On peut schématiquement opposer :

• la polyarthrite rhumatoïde sans manifestations extra-articulaires, pour laquelle on recommande une faible posologie (environ 0,1 mg/kg par jour) et où l'ajustement posologique se fait au milligramme pour se rapprocher de 7 à 10 mg/j et dans l'optique de l'arrêt ;
  
• la maladie de Horton ou les formes graves de vascularites systémiques requièrent à l'inverse des doses moyennes (0,5 mg/kg par jour) ou fortes (1 mg/kg par jour) de prednisone, qui seront maintenues jusqu'à ce que l'affection soit contrôlée.
  

Les bolus cortisoniques sont utilisés dans certaines indications avec une hétérogénéité des pratiques, réservés à des pathologies sévères ou en poussée. Les effets indésirables sont généralement mineurs (flush, état d'excitation, troubles du sommeil, augmentation de la glycémie) mais il existe exceptionnellement des complications sévères essentiellement cardiovasculaires, étroitement liées au terrain sous-jacent.

c. Mesures adjuvantes
Elles essaient de prévenir ou limiter les complications attendues de la corticothérapie. Elles sont d'autant plus justifiées que la durée prévisible du traitement est supérieure à deux semaines et que la posologie de prednisone dépasse 15 mg par jour. Elles consistent principalement en :

• des mesures hygiénodiététiques : restriction, voire suppression des sucres d'absorption rapide ; limitation des apports sodés et supplémentation en potassium (selon le type de corticoïde et sa dose) ; régime enrichi en calcium et protides ; activité physique régulière (si l'affection l'autorise) ;
  
• supplémentation vitamino-calcique si le dosage de la 25(OH) vitamines D2 + D3 - < 30 ng/mL.
  

d. Traitement anti-ostéoporotique
Il est indiqué selon les recommandations actuelles (fig. 30.1).

• Prévention de l'athérosclérose : correction des autres facteurs de risque éventuels (dyslipidémie, hypertension artérielle, hyperglycémie) et arrêt du tabagisme.
  
• Vaccinations antigrippal et antipneumococcique.
  
• Mesures plus spécifiques, liées au terrain du malade : telles que la modification du traitement d'un diabète connu. En effet, les corticoïdes majorent les besoins en insuline et peuvent rendre insulinorequérant un diabète traité jusque-là par des hypoglycémiants oraux.
  

Fig. 30-1 : Actualisations 2014 des recommandations sur la prévention de l'ostéoporose cortico-induite.
Source : Briot K, Cortet B, Rouxa C, Fardet L, Abitbol V, Bacchetta J et al. Actualisation 2014 des recommandations sur la prévention et le traitement de l'ostéoporose cortico-induite. Rev Rhum 2014 ; 81 : 385-94.

e. Modalités de surveillance
La surveillance régulière des malades a pour but d'apprécier l'efficacité et la tolérance du traitement et de déceler précocement tout événement intercurrent ou toute complication justiciable de mesures particulières (tableau 30.3).

Tableau 30.3 : Surveillance clinique et paraclinique d'une corticothérapie au long cours.

Surveillance clinique

Surveillance paraclinique

Prise de poids Tension artérielle Œdème des membres inférieurs Signes d'insuffisance cardiaque Examen cutané, musculaire Dépistage des infections

Bilan lipidique complet à 6 mois Ionogrammme sanguin à J15, 1 mois, puis tous les 3 mois Glycémie à J15, M1, puis tous les 3 mois HbA1C tous les 3 mois si diabète Dosage de la 25(OH) vitamines D2 + D3 Ostédensitométrie : 1 an après le début s'il n'y a pas eu de co-prescription de traitement anti-ostéoporotique, sinon en cas d'événements osseux Examen ophtalmologique et tonus oculaire en fonction des antécédents

f. Modalités de sevrage
Une corticothérapie prolongée doit être arrêtée progressivement car il existe un risque de rebond de la maladie et un risque d'insuffisance surrénale (IS) dans les situations suivantes :

• si dose > 10-20 mg/j pendant plus de 3 semaines ;
  
• risque plus important après 6 mois de traitement ;
  
• lors de la baisse de la corticothérapie à partir de la dose de 5 mg/j de prednisone ;
  
• lors d'un arrêt brutal.
  

Les modalités d'arrêt de la corticothérapie prolongée de plus de trois mois à une posologie supérieure à 7,5 mg par jour d'équivalent prednisone ne sont pas clairement définies. Il existe peu d'études sur les stratégies de décroissance et d'arrêt de la corticothérapie et leur niveau de preuve est faible. Les schémas de décroissance posologique sont toujours assez superposables et systématiquement basés sur le double objectif d'éviter l'effet rebond évolutif de la maladie et d'éviter l'insuffisance surrénalienne.
Un exemple de stratégie de décroissance posologique peut être proposé ainsi :

• jusqu'à la dose de 30 mg/j : il est possible de réduire de 10 mg toutes les 2 semaines ;
  
• de 30 à 15 mg/j : il est possible de réduire de 5 mg toutes les 2 semaines ;
  
• de 15 à 7,5 mg/j : diminution de 2,5 mg toutes les 2 semaines ;
  
• de 7,5 à 5 mg/j, la décroissance est encore plus lente, de l'ordre de 1 mg toutes les 2 à 3 semaines ;
  
• à partir de 5 mg/j, il existe deux stratégies proposées par les experts, stratégies qui n'ont jamais été comparées :
  - remplacer la dose de 5 mg/j de prednisone ou prednisolone par de l'hydrocortisone 15 à 25 mg par jour (moitié dose à 8 h et moitié dose à midi). Après un délai de 6 à 12 semaines, un test à l'ACTH (Synacthène® : 0,25 mg IM ou IV avec mesure de la cortisolémie 30 et 60 minutes après) est réalisé. S'il est normal (500 ou 550 nmol/L ou 20 ¼g/100 mL de cortisolémie à 30 minutes), l'hydrocortisone peut être arrêtée. S'il est anormal, elle est prolongée 3 à 6 mois et un autre test à l'ACTH est réalisé au bout de ce délai,
  - la seconde stratégie repose sur la diminution lente de la dose journalière de 1 mg chaque mois jusqu'à l'arrêt complet
  

Plus que le schéma strict de décroissance posologique, c'est la surveillance clinique qui est importante dans le but de dépister un rebond de la maladie ou la survenue d'une insuffisance surrénalienne. Il est également important de fournir une information au patient sur les signes d'insuffisance surrénale.

1.2.2 - Infiltrations de corticoïdes

a. Principales indications
Les principales indications des infiltrations de corticoïdes sont les suivantes :

• injections intra-articulaires : arthrite inflammatoire et arthrose périphérique en poussée, surtout si elle est associée à des phénomènes congestifs ;
  
• injections périarticulaires : tendinopathie, bursite ;
  
• syndromes canalaires (canal carpien) ;
  
• injections épidurales : radiculalgies sciatiques ou crurales communes rebelles (intérêt controversé).
  

Les indications varient d'une spécialité à l'autre de sorte qu'il faut consulter le dictionnaire Vidal au préalable. Il est préférable d'utiliser des corticoïdes ayant l'AMM en intradurale pour les infiltrations épidurales compte tenu du risque de brèche méningée potentiel d'un tel geste.

b. Contre-indications
Les contre-indications sont essentiellement représentées par :

• une infection générale ou locale, articulaire ou de voisinage, y compris cutanée ;
  
• des troubles de la coagulation (coagulopathie) ;
  
• une hypersensibilité à l'un des constituants (principe actif ou excipient) de la préparation ;
  
• un matériel étranger : prothèse ou matériel d'ostéosynthèse.
  

Certaines précautions doivent être prises lors de la prise d'anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires.

c. Modalités pratiques
La pratique des infiltrations suppose le respect de certaines règles :

• informer le malade du bénéfice escompté et des risques encourus ;
  
• assurer une asepsie stricte lors du geste ;
  
• adapter le volume (ou la quantité) injecté à la taille de l'articulation ;
  
• la mise en décharge (repos ou déplacement à l'aide de cannes) de toute articulation portante pendant 24 heures pourrait renforcer l'effet local par diminution de la diffusion systémique du corticoïde ;
  
• limiter le nombre d'infiltrations à quatre par an au maximum, pour un site articulaire donné ;
  
• demander une analyse bactériologique du liquide synovial devant toute réaction post-infiltrative (surtout si elle persiste ou survient au-delà de la 24e heure suivant le geste).
  

2 - Prescription et surveillance des anti-inflammatoires non stéroïdiens

2.1 - Mécanisme d'action

Les prostanoïdes (prostaglandines D2, E2, F2, prostacycline, thromboxane A2) sont des éicosanoïdes exerçant une action purement locale. Mais leur distribution quasi ubiquitaire leur permet d'intervenir dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques.
Ils sont synthétisés à partir de l'acide arachidonique (lui-même issu des phospholipides membranaires) grâce à la cyclo-oxygénase (Cox), dont il existe deux isoenzymes :

• Cox-1, présente sous forme constitutive dans presque tous les tissus, catalyse la formation de prostaglandines impliquées dans la cytoprotection de la muqueuse gastrique et la préservation de la fonction rénale, ainsi que la production de thromboxane A2 (TxA2, vasoconstrictrice et proagrégante) par les plaquettes ;
  
• Cox-2, qui est essentiellement une isoenzyme inductible dans les états inflammatoires, conduit à la libération de prostaglandines ayant un rôle pathologique (fièvre, douleur, inflammation, prolifération cellulaire), mais aussi un rôle bénéfique dans divers processus (cicatrisation, fonction rénale, ovulation, etc.) et gouvernant la synthèse de prostacycline (PGI2), vasodilatatrice et antiagrégante, par les cellules endothéliales.
  

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) non sélectifs diminuent la production des prostanoïdes en inhibant de façon plus ou moins sélective Cox-1 et Cox-2. Les AINS sélectif de la Cox-2 ou coxibs ont été conçus pour permettre une inhibition préférentielle de Cox-2.

2.2 - Principales caractéristiques des AINS

2.2.1 - Classifications des AINS

Ce mécanisme d'action commun d'inhibition de la synthèse des prostanoïdes confère aux AINS leurs propriétés pharmacologiques, mais aussi leurs effets indésirables.
On peut classer les AINS selon leur famille chimique (tableau 30.4), leur demi-vie (tableau 30.5) ou selon leur spécificité anti-Cox. Sur ce dernier critère, on distingue quatre catégories d'AINS :

• les anti-Cox-1 préférentiels : représentés par l'aspirine à faible dose (300 mg par jour ou moins), employée comme antiagrégant à visée antithrombotique, mais aussi l'indométacine et le piroxicam ;
  
• les anti-Cox-2 préférentiels : méloxicam (Mobic®) ;
  
• les anti-Cox-2 sélectifs : célécoxib (Celebrex®), parécoxib (Dynastat®) qui se démarquent des précédents par leur moindre risque ulcérogène et l'absence d'effet antiagrégant plaquettaire ;
  
• les AINS classiques, qui tous inhibent Cox-2 et peu ou prou Cox-1 aux doses thérapeutiques.
  

Tableau 30.4 : Principaux AINS commercialisés en France (formes orales destinées à l'adulte).

Famille chimique	DCI	Spécialités (exemples)	Posologie quotidienne moyenne/maximale
Salicylés	Acide acétylsalicylique	Aspirine Upsa®	2-3 g/6 g
	Acétylsalicylate de lysine	Aspégic®	2-3 g/6 g
	Carbasalate calcique	Solupsan®	2-3 g/6 g
Acide arylcarboxylique	Acide tiaprofénique*	Surgam® Flanid®	300-400 mg/600 mg
	Fénoprofène	Nalgésic®	900 mg/1 500 mg
	Flurbiprofène	Cébutid®, Antadys®	100 mg/300 mg
	Ibuprofène*	Brufen®, Advil®, etc	1,2 g/2,4 g
	Kétoprofène*	Profénid®, Ketum®	150-200 mg/200 mg
	Naproxène sodique*	Apranax® Naprosyne®	550 mg/1 100 mg
	Nabumétone	Nabucox®	1 g/2 g
	Étodolac	Lodine®	200 mg/600 mg
	Diclofénac*	Voltarène® Flector®	75-100 mg/150 mg
	Alminoprofène	Minalfène®	600 mg/900 mg
	Acéclofénac	Cartrex®	200 mg/200 mg
Acides anthraniliques ou fénamates	Acide niflumique	Nifluril®	750-1 000 mg/1 500 mg
Coxibs	Célécoxib	Celebrex®	200 mg/400 mg
	Étoricoxib	Arcoxia®	30-60 mg/120 mg
Oxicams	Méloxicam	Mobic®	7,5 mg/15 mg
	Piroxicam*	Feldène®, Brexin®	10-20 mg/20 mg
	Tenoxicam	Tilcotil®	10 mg/20 mg
Indoliques	Indométacine*	Indocid®	50-150 mg/200 mg
	Sulindac	Arthrocine®	200 mg/400 mg

* Médicament disponible sous la forme de générique. DCI : dénomination commune internationale.

Tableau 30.5 : Classification des principaux AINS disponibles en France en fonction de leur durée d'action.

Demi-vie de	DCI	Nom commercial
Demi-vie courte (< 6 heures)	Kétoprofène	Profénid®
	Ibuprofène	Brufen®
	Furbiprofène	Cébutid®
	Acide niflumique	Nifluril®
	Acide tiaprofénique	Surgam®
	Alminoprofène	Minalfène®
	Diclofénac	Voltarène®
Demi-vie intermédiaire	Sulindac	Arthrocine®
	Naproxène Naprosyne®   Naproxène sodique	Apranax®
	Étodolac	Lodine®
	Méloxicam	Mobic®
Demi-vie longue (< 24 heures)	Piroxicam	Feldène®
	Ténoxicam	Tilcotil®
	Piroxicam Β-cyclodextrine	Cycladol®, Brexin®
Libération prolongée (exemples)	Indométacine	Chrono-Indocid 75®
	Kétoprofène	Profénid LP®
	Dicolfénac	Voltarène LP®

Il existe par ailleurs de nombreux AINS commercialisés comme antalgiques-antipyrétiques, à faible dose, en vente libre (ibuprofène, kétoprofène, flurbiprofène, diclofénac, acide méfénamique, fénoprofène). Il reste néanmoins des AINS avec leurs complications (attention de rester attentif aux automédications et au risque d'association d'un AINS avec AINS faible dose non déclaré par le patient).

2.2.2 - Propriétés thérapeutiques et indications

a. Action antipyrétique
Les AINS diminuent la fièvre quelle qu'en soit l'origine : infectieuse, inflammatoire ou néoplasique.

b. Action antalgique
Les AINS sont efficaces sur un large éventail de syndromes douloureux par excès de nociception. Les posologies employées pour une action antalgique peuvent rester faibles :

• pathologies aiguës : douleurs dentaires, postopératoires, post-traumatiques, céphalées ou migraines, coliques néphrétiques, pathologie ORL, etc. ;
  
• pathologies chroniques : affections rhumatologiques dégénératives, douleurs néoplasiques.
  

c. Action anti-inflammatoire
Cette action porte principalement sur la composante vasculaire de la réaction inflammatoire, responsable de la classique tétrade : Sdème, douleur, rougeur et chaleur. L'action anti-inflammatoire requiert généralement des posologies d'AINS plus élevées que celles nécessaires dans les autres variétés de douleurs ou dans la fièvre. Les indications sont les accès aigus microcristallins (goutte, chondrocalcinose), les pathologies abarticulaires, pathologies rachidiennes et radiculaires et des rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde et spondyloarthrites surtout).

2.2.3 - Voies d'administration

a. Voies générales
Ces voies comportent toutes les mêmes risques, auxquels s'ajoutent parfois des complications locales particulières :

• voie orale : c'est la voie préférentielle, ce d'autant que la biodisponibilité est excellente (> 90 %) ;
  
• voie rectale : les suppositoires sont résorbés plus irrégulièrement que les formes orales ;
  
• voie intramusculaire : cette voie est surtout intéressante quand l'administration orale est impossible, dans un contexte d'urgence, vu sa rapidité d'action (colique néphrétique). Son emploi en rhumatologie est en revanche discutable : elle n'est pas intrinsèquement plus efficace que la voie orale, mais l'effet placebo est plus marqué, et elle ne met pas à l'abri des complications systémiques des AINS, notamment digestives, tout en comportant un risque de nécrose ou d'abcès de la fesse, ou de lésion du nerf sciatique. En pratique, il faut limiter son usage à des cures brèves de deux ou trois jours, uniquement si les autres voies d'administration ne sont pas possibles ;
  
• voie intraveineuse : selon les AMM, cette voie est réservée à des indications particulières telles que le traitement de la douleur postopératoire ou le traitement des crises de colique néphrétique. Elle ne doit pas être maintenue plus de 72 heures.
  

b. Voies locales
Les applications de gel ou de pommades d'AINS peuvent suffire à soulager les douleurs liées à une entorse bénigne, une contusion, une tendinite, une arthrose de petites articulations. Ces formes exposent à des réactions d'hypersensibilité locales, voire d'effets indésirables du fait d'un faible passage systémique de l'AINS.

2.2.4 - Principaux effets indésirables

Tous les AINS exposent virtuellement aux mêmes complications. Mais l'incidence d'un effet indésirable donné dépend de la nature de l'AINS et souvent de sa posologie ainsi que du terrain du malade et des médicaments associés. Les facteurs physiopathologiques et pharmacologiques favorisant la survenue des accidents graves constituent les principales contre-indications et précautions d'emploi des AINS.

a. Effets indésirables digestifs
Il faut distinguer :

• les manifestations fonctionnelles digestives hautes (dyspepsie, gastralgies, nausées) : fréquentes et rapidement résolutives à l'arrêt du produit. Elles sont mal corrélées à l'existence de lésions de la muqueuse gastroduodénale ;
  
• les ulcères gastroduodénaux : plus fréquents avec les AINS classiques qu'avec les coxibs, et asymptomatiques dans la moitié des cas.
  

Les complications d'ulcères : hémorragie digestive, perforation, de survenue parfois précoce, ont une fréquence de 2 à 4 % patients-années avec les AINS classiques. Ces complications surviennent surtout lorsqu'il existe des facteurs de risque (encadré 30.1) Facteurs de risque de complications digestives graves sous AINS

• Sujet âgé : âge > 65 ans.
  
• Antécédent d'ulcère gastroduodénal ou d'hémorragie digestive haute ou infection à Helicobacter pylori.
  
• Comorbidités sévères.
  
• AINS utilisés à posologie élevée ou association de deux AINS.
  
• Coprescription d'aspirine (même à faible dose à visée antiagrégante plaquettaire), d'anticoagulants, d'antiagrégants plaquettaires, de corticoïdes.
  
• Affection inflammatoire (polyarthrite rhumatoïde par exemple).
  

). Ce risque est environ deux fois plus faible avec les coxibs qui perdent toutefois cet avantage quand le malade prend simultanément de l'aspirine à visée antithrombotique.
Les complications digestives intestinales : ulcérations du grêle, du côlon souvent méconnues avec parfois des complications (perforation, hémorragie, anémie). Il faut éviter les AINS en cas de maladie chronique inflammatoire de l'intestin. Les AINS favoriseraient les poussées de diverticulite chez les patients avec une diverticulose.

b. Complications allergiques
Les allergies cutanées se manifestent par de simples éruptions urticariennes jusqu'à de possibles dermatoses bulleuses graves telles que le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell. Toute manifestation cutanée sous AINS doit conduire à l'arrêt immédiat du traitement.
Les AINS sont aussi responsables de bronchospasme, ils sont d'ailleurs contre-indiqués chez les patients aux antécédents d'asthme.

c. Complications rénales
Les plus communes sont précoces, dose-dépendantes et consécutives à l'inhibition des Cox rénales.
Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle
Elle survient volontiers chez les patients âgés ou en situation d'hypovolémie.
Les facteurs de risque sont :

• traitement par diurétique, inhibiteur de l'enzyme de conversion ou antagoniste de l'angiotensine II ;
  
• déshydratation ;
  
• régime désodé ;
  
• insuffisance cardiaque.
  

HTA par rétention hydrosodée
Il est nécessaire de surveiller la TA dans un traitement prolongé.
Insuffisance rénale chronique
L'insuffisance rénale chronique par néphropathie tubulo-interstitielle chronique pour les traitements AINS au long cours. Il est nécessaire de surveiller le débit de filtration glomérulaire dans les traitements prolongés.

d. Complications cardiovasculaires
Ce sont les études sur les coxibs qui ont apporté un éclairage particulier sur les complications cardiovasculaires des AINS. Il faut retenir que globalement tous les AINS peuvent être potentiellement responsables d'effets secondaires cardiovasculaires de type hypertension artérielle, décompensation d'une insuffisance cardiaque, thrombose coronarienne ou accident vasculaire cérébral. Néanmoins, il ressort de l'analyse de la littérature que ce sont surtout les coxibs, par leur effet spécifiquement inhibiteur de la Cox-2, qui sont le plus responsables de ces effets cardiovasculaires. Ceci a conduit au retrait du rofécoxib et à la restriction d'utilisation du célécoxib.
Risque thrombotique artériel
Les effets thrombotiques (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) des inhibiteurs de la Cox-2 sont faibles (3 - à 4 événements pour 1 000 patients-année), ce risque est néanmoins confirmé dans de nombreuses études. Cependant tous les AINS, surtout utilisés à forte dose, peuvent être responsables de thrombose artérielle, avec un risque plus important pour les coxibs et le diclofénac et à un moindre degré l'ibuprofène selon les données des méta-analyses des essais randomisés. Avec le naproxène, ce risque semble moins élevé.
Les données actuelles font penser que ce risque est existant même avec une prescription de courte durée.
Ce qu'il faut retenir :

• si antécédent de cardiopathie ischémique avérée, artériopathie des membres inférieurs, antécédent d'AVC ou AIT, insuffisance cardiaque congestive :
  - contre-indication aux coxibs et au diclofénac,
  - et AINS classiques déconseillés ;
  
• si facteurs de risque cardiovasculaire (HTA, diabète, dyslipidémie, tabagisme) : prescription d'AINS prudente, seulement si nécessaire, avec surveillance ;
  
• pour les patients sous traitement antiagrégant plaquettaire :
  - la prescription d'un AINS doit être évitée,
  - si elle est nécessaire, ne doit pas conduire à l'arrêt de l'antiagrégant.
  

Insuffisance cardiaque
L'insuffisance cardiaque associée aux AINS est plus probable chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie de quelque forme que ce soit. L'utilisation des AINS chez les patients âgés prenant des diurétiques est associée à un risque deux fois plus élevé d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
Risque d'accident thromboembolique
La prescription d'AINS semble associée à une augmentation du risque relatif d'accidents thromboemboliques (thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires).

e. Complications gynéco-obstétricales
En inhibant la Cox-2, les AINS exercent une activité tocolytique. Ils exposent le fStus à une fermeture prématurée du canal artériel et à une insuffisance rénale à partir du sixième mois de grossesse. Ils sont éventuellement responsables d'une diminution de la fertilité mais par contre ne diminuent pas l'efficacité des dispositifs intra-utérins comme il est communément admis à tort.

f. Divers
Les AINS provoquent parfois des troubles neurosensoriels (céphalées, vertiges, acouphènes, etc.). Les cytopénies sanguines sont rares, de même que les hépatites à expression clinique.

2.3 - Contre-indications

• Allergie connue au médicament ou aux molécules apparentées.
  
• Ulcère gastroduodénal évolutif et antécédent d'ulcère peptique ou d'hémorragie récurrente (au moins deux épisodes objectivés).
  
• Asthme à l'aspirine et allergie croisée aux autres AINS (syndrome de Fernand-Vidal).
  
• Insuffisance rénale, insuffisance hépatocellulaire sévère, insuffisance cardiaque sévère.
  
• Grossesse (à partir du 6e mois pour les AINS et pendant toute la grossesse pour les coxibs) et allaitement.
  
• Maladies hémorragiques.
  
• Les coxibs et le diclofénac sont contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique avérée, d'artériopathie périphérique, d'antécédent d'accident vasculaire cérébral (dont accident ischémique transitoire). L'étoricoxib est également contre-indiqué en cas d'hypertension artérielle non contrôlée.
  

2.4 - Modalités de prescription des AINS

2.4.1 - Évaluation personnalisée du rapport bénéfice/risque

Elle doit prendre en compte l'indication, le terrain, les comorbidités et les médicaments en cours. Le recours aux AINS ne s'impose en pratique que lors des rhumatismes inflammatoires, les spondyloarthrites surtout. Dans tous les autres domaines d'indications potentielles, les AINS apparaissent comme une alternative aux autres analgésiques lorsque ceux-ci sont inefficaces, contre-indiqués ou mal tolérés. Le paracétamol reste à cet égard l'antalgique de première intention dans la plupart des syndromes douloureux d'intensité modérée, notamment chez le sujet âgé. De même, il est souvent préférable d'employer un corticoïde à faible dose par voie orale dans la polyarthrite rhumatoïde chez un patient à risque digestif ou rénal vis-à-vis des AINS.
En cas d'échec d'un AINS aux posologies recommandées, il convient d'essayer une autre molécule en raison de la variabilité individuelle de réponse à un AINS donné. En toute hypothèse, il faut employer la dose minimale utile, en commençant par des posologies moyennes, voire faibles, en particulier dans les rhumatismes dégénératifs et chez le sujet âgé puisque les principaux effets indésirables des AINS sont dose-dépendants. S'agissant de médicaments purement symptomatiques, le traitement doit être interrompu pendant les périodes de rémission.

2.4.2 - Indications

En dépit de leurs similitudes pharmacologiques, les AINS n'ont pas tous les mêmes indications. Cela tient à des différences dans leur rapport bénéfice/risque et dans les essais cliniques menés en vue de l'obtention de leur AMM. Il est donc nécessaire de consulter le dictionnaire Vidal pour connaître le libellé exact des indications reconnues à chaque spécialité. Il existe schématiquement trois types d'AINS :

• AINS de la liste I : généralement destinés à l'ensemble des affections rhumatologiques douloureuses ou invalidantes (rhumatismes inflammatoires aigus ou chroniques, arthrose, tendinite, bursite, radiculalgies aiguës) ;
  
• AINS de la liste II : susceptibles d'être autorisés dans les indications précédentes et en traumatologie (entorse), ORL et stomatologie (sinusite, otite, douleur dentaire), gynécologie (dysménorrhée primitive, ménorragie fonctionnelle), urologie (colique néphrétique) et dans les états fébriles ;
  
• AINS hors liste : AINS faiblement dosés, ne nécessitant pas d'ordonnance, dévolus au traitement symptomatique des affections douloureuses ou fébriles.
  

2.4.3 - Précautions d'emploi

a. Dose et durée minimales
Il est possible de limiter la posologie des AINS et, par conséquent, leur toxicité, en leur adjoignant du paracétamol ou/et un opioïde.

b. Adaptation aux facteurs de risque digestifs et cardiovasculaire
Il est nécessaire pour toute prescription de tenir compte des facteurs de risque digestifs et cardiovasculaire. Chez les patients à risque digestif, la prescription d'AINS doit être associée à un inhibiteur de la pompe à protons ou une prostaglandine de synthèse (misoprostol). Un guide peut être proposé (tableau 30.6).

Tableau 30.6 : Guide prescription des AINS en fonction des facteurs de risque digestifs et cardiovasculaires.

	Pas de risque GI 0 facteur de risque	Risque gastro-intestinal faible 1 à 2 facteur(s) de risque	Risque gastro-intestinal modéré 3 ou + facteurs de risque ou prise AAS	Risque gastro-intestinal élevé Complications gastro-intestinales antérieures sérieuses
Absence de risque cardiovasculaire	AINS	AINS + IPP ou M ou coxibs	Seulement si nécessaire : coxib + IPP ou M	Tous les AINS doivent être évités
Présence de risque cardiovasculaire (hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme, artériopathie périphérique) Patients sous AAS	AINS IPP ou M si AAS Utilisation courte Éviter coxibs et diclofénac	AINS + IPP ou M Utilisation courte Éviter coxibs et diclofénac	Seulement si nécessaire : AINS + IPP ou M Utilisation courte Éviter coxibs et diclofénac	Tous les AINS doivent être évités
Antécédent d'AVC Coronaropathie Insuffisance cardiaque (classe NYHA II à IV)	Seulement si nécessaire : AINS + IPP ou M + AAS Utilisation courte Contre-indication des coxibs et diclofénac	Seulement si nécessaire : AINS + IPP ou M + AAS Utilisation courte Contre-indication des coxibs et diclofénac	Tous les AINS doivent être évités	Tous les AINS doivent être évités

AVC : accident vasculaire cérébral ; AAS : acide acétylsalicylique faible dose (doit être pris au moins 2 heures avant l'AINS si association) ; IPP : inhibiteur de la pompe à protons ; M : misoprostol ; NYHA : New-York Heart Association.

c. Évaluation du risque rénal
Attention aux patients âgés, à risque d'hypovolémie, avec insuffisance cardiaque ou troubles hépatiques. La prescription d'AINS doit être évitée en cas d'insuffisance rénale, y compris avec les formes topiques cutanées.

d. Information du patient sur les principaux risques encourus
Le patient doit arrêter le médicament ou solliciter un avis médical devant certains signes d'alerte digestifs, rénaux (oligurie, prise de poids rapide) ou cutanéomuqueux. Comme l'automédication est fréquente au cours des syndromes douloureux, on l'avertira de l'incompatibilité entre le médicament prescrit et les AINS vendus sans ordonnance comme antalgiques-antipyrétiques.

e. Recherche des interactions médicamenteuses
Les règles de bon usage des AINS (Ansm 2013) rappellent la nécessité de rechercher les interactions médicamenteuses (tableau 30.7).

Tableau 30.7 :Interactions médicamenteuses.

Classe thérapeutique	Interactions
AINS	Ne pas associer deux AINS, y compris l'aspirine à dose anti-inflammatoire
Anticoagulant oral	Majoration du risque hémorragique - piroxicam et aspirine à dose anti-inflammatoire : association contre-indiquée - autres AINS : association déconseillée. Quand cette association est indispensable, elle nécessite une surveillance clinique étroite, voire biologique
Antiagrégant plaquettaire (y compris aspirine à dose antiagrégante)	Majoration du risque d'hémorragie digestive Les patients sous aspirine à dose antiagrégante plaquettaire doivent être avertis des risques de l'automédication avec l'aspirine ou un autre AINS
Antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS)	Majoration du risque d'hémorragie digestive
Inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) Diurétique, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)	Risque d'insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté)
Corticothérapie	Majoration du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale
Médicaments susceptibles de favoriser une hyperkaliémie (IEC, ARA II, héparines, ciclosporine, tacrolimus et triméthoprime en particulier diurétiques hyperkaliémiants, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium)

Source : Ansm. Rappel des règles de bon usage des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Juillet 2013.

2.4.4 - Surveillance

Une utilisation prolongée d'AINS ne se conçoit pas sans une surveillance régulière, clinique et biologique :

• TA, poids, Sdème, si antécédents ou facteurs de risque cardiovasculaire ou rénaux, ou traitement anti-hypertenseur ;
  
• manifestations cutanées ;
  
• infection : une pathologie infectieuse sérieuse doit conduire à l'arrêt du traitement ;
  
• biologie : hémoglobine, débit de filtration glomérulaire, enzymes hépatiques, pro-BNP en fonction du contexte ;
  
• lithémie, le cas échéant.
  

En résumé, la prescription d'un AINS par voie générale se conçoit seulement en l'absence d'alternative thérapeutique plus sûre, après une estimation personnalisée du rapport bénéfice/risque, en respectant scrupuleusement ses indications, contre-indications et précautions d'emploi. La posologie et la durée du traitement seront adaptées à chaque patient, en se limitant au minimum nécessaire.