Myélome multiple des os

Item 317 UE 9


1 - Définition

Le myélome multiple, ou maladie de Kahler, est une prolifération maligne d'un clone plasmocytaire produisant de manière inadaptée et exagérée une immunoglobuline ou l'un de ses fragments et des facteurs d'activation des ostéoclastes. Le myélome multiple représente 10 % des hémopathies malignes. C'est une affection du sujet de plus de cinquante ans. Son incidence augmente avec l'âge (cinq pour 100 000 individus à cinquante ans, vingt pour 100 000 à quatre-vingts ans) ; l'âge moyen au diagnostic est de soixante-quatre ans. Il est légèrement plus fréquent chez l'homme que chez la femme.

2 - Circonstances de découverte

Le myélome multiple est une maladie très « polymorphe », toutes les disciplines médicales peuvent être confrontées aux manifestations d'un myélome non connu :

  • signes osseux : douleurs osseuses, fractures, etc. Les plus fréquents, concernent plus de 80 % des patients ;
  • complications neurologiques : radiculalgies symptomatiques, compressions médullaires, syndrome de la queue de cheval, etc. ;
  • signes hématologiques : anémie, pancytopénie ;
  • insuffisance rénale aiguë ;
  • infections bactériennes récurrentes ;
  • hypercalcémie symptomatique ;
  • vitesse de sédimentation (VS) accélérée sans syndrome inflammatoire (CRP normale) et anomalies à l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) : pic monoclonal ou hypogammaglobulinémie (en cas de myélome à chaînes légères) ;
  • altération de l'état général : asthénie, amaigrissement, fébricule.

3 - Anomalies de l'électrophorèse des protéines

L'électrophorèse des protides sériques (EPS) est un examen biologique simple qui permet une appréciation quantitative mais également qualitative (sur l'aspect du tracé) des principales composantes protéiques du plasma. Les protéines sont analysées par migration dans un champ électrique et dépôt en fonction de leur charge électrique.

3.1 - Quand faut-il faire une EPS ?

Il faut réaliser une EPS lorsqu'on se trouve devant :

  • un taux de protides circulants élevé ;
  • une élévation inexpliquée de la VS ;
  • des infections répétées en particulier bactériennes (recherche d'un déficit immunitaire responsable d'une hypogammaglobulinémie) ;
  • des manifestations cliniques (cf. infra) ou biologiques (une hypercalcémie, par exemple) faisant suspecter la survenue d'un myélome ou d'une hémopathie ;
  • une suspicion de syndrome inflammatoire ;
  • une cirrhose éventuellement ;
  • toute exploration d'ostéoporose.

3.2 - Analyse de l'EPS

3.2.1 - EPS normale

  • Albumine : 40 à 45 g/L.
  • α1-globulines : 2 à 4 g/L.
  • α2-globulines : 4,5 à 7 g/L.
  • β-globulines : 7 à 13 g/L.
  • γ-globulines : 6 à 15 g/L.

À noter que le fibrinogène n'est pas visible sur l'EPS car il est contenu dans le plasma mais perdu dans le sérum. Sa concentration normale est entre 2 et 4 g/L.

3.2.2 - EPS anormale

  • Hypoalbuminémie de causes variées : hémodilution, dénutrition, infection chronique, myélome...
  • Hyper-α2-globulinémie : satellite d'un état inflammatoire.
  • Bloc β-γ : lié à une augmentation des IgA qui migrent entre bêta et gamma, cirrhose.
  • Présence d'un pic pointu à base étroite, qui doit faire évoquer une immunoglobuline monoclonale (gammapathie monoclonale, ou dysglobulinémie), migrant dans la zone γ le plus souvent, parfois dans la zone β.
  • Hypergammaglobulinémie polyclonale : augmentation homogène et globale dite « en dôme » des γ-globulines.
  • Hypogammaglobulinémie : effondrement des γ-globulines.

La détection sur l'électrophorèse des protides sériques d'un pic en bande étroite impose la réalisation d'une immunoélectrophorèse (fig. 29.1).

Fig. 29-1 : Aspects électrophorétiques des anomalies des gammaglobulines.

COFER

4 - Anomalies des gammaglobulines

4.1 - Hypogammaglobulinémie (γ-globulines < 6 g/L)

Cette anomalie doit faire évoquer le diagnostic de :

  • déficit immunitaire B primitif : hypogammaglobulinémie constitutionnelle ou agammaglobulinémie (maladie de Bruton) qui se manifeste par des infections récidivantes bactériennes, tout particulièrement néonatales ;
  • déficit immunitaire B secondaire : syndrome lymphoprolifératif (leucémie lymphoïde chronique, ou lymphome malin non hodgkinien), myélome, en particulier le myélome à chaînes légères ;
  • carences nutritionnelles et fuites protéiques : dans ces situations, l'hypogammaglobulinémie s'accompagne d'une hypoalbuminémie : les malabsorptions ou le kwashiorkor, syndrome néphrotique, entéropathie exsudative ;
  • immunosuppression acquise : causes iatrogènes (corticothérapie, immunosuppresseurs, chimiothérapies).

4.2 - Hypergammaglobulinémie diffuse ou polyclonale

Elle se traduit par une augmentation des γ-globulines dite en « dôme » (on notera parfois que la migration se fait également sur les β-globulines avec le typique bloc β-γ). Il s'agit d'une stimulation polyclonale des lymphocytes B quel qu'en soit le mécanisme. Elle peut être associée à un syndrome inflammatoire (CRP élevée) et dans ce cas il faut rechercher en premier lieu une cause infectieuse de type infection bactérienne chronique (abcès profond, endocardite, ostéomyélite, tuberculose, dilatation des bronches, etc.). En l'absence de syndrome inflammatoire (CRP normale), les principales causes sont :

  • une autre cause infectieuse chronique comme une infection parasitaire : trypanosomiase, leishmaniose, etc. ; infection virale, tout particulièrement par le VIH ou par l'hépatite C ;
  • une affection hépatique chronique : cirrhose alcoolique (augmentation plus importante des IgA avec bloc β-γ), hépatites auto-immunes chroniques (hyper-IgG et IgA), cirrhose biliaire primitive, cirrhose post-hépatite, etc. ;
  • une maladie auto-immune ou inflammatoire chronique : lupus érythémateux systémique (environ 50 % des cas), maladie de Gougerot-Sjögren (60 %), polyarthrite rhumatoïde (50 %) sclérodermie, sarcoïdose, etc. ;
  • une maladie tumorale : lymphome, leucémie myélomonocytaire.

4.3 - Pic d'aspect monoclonal

La présence d'un pic à base étroite et symétrique qui migre dans la zone des γ-globulines lorsqu'il s'agit d'une IgG ou, plus rarement, dans la zone des β-globulines lorsqu'il s'agit d'une IgA, est évocatrice d'une dysglobulinémie monoclonale. La clonalité doit être confirmée par l'immunoélectrophorèse.
Deux types de sécrétions monoclonales peuvent survenir :

  • immunoglobuline de structure le plus souvent normale mais en quantité augmentée (immunoglobuline complète, IgG, IgA ou IgM ou plus rarement IgD ou IgE) ;
  • fragment d'immunoglobuline : soit d'une chaîne légère (anciennement dénommée protéine de Bence-Jones mais dans ce cas, comme elle est éliminée dans les urines, elle n'est le plus souvent pas visible sur l'EPS qui ne retrouve qu'une hypogammaglobulinémie), soit d'une chaîne lourde.

Cette immunoglobuline monoclonale, identifiée par sa chaîne lourde et/ou sa chaîne légère, est synthétisée par un clone de lymphocytes B ; elle est le témoin d'une prolifération lymphocytaire B clonale qui peut être bénigne ou maligne.
Cette immunoglobuline peut avoir des effets propres en raison de particularités physicochimiques :

  • augmentation de la viscosité sanguine essentiellement s'il s'agit d'une IgM et à condition qu'elle soit à un taux élevé ;
  • précipitation à froid : dénommée cryoglobulinémie monoclonale ou de type 1, observée en particulier lors des hémopathies (leucémie lymphoïde chronique, maladie de Waldenström), elle peut être responsable d'un purpura pétéchial, infiltré avec lésions nécrotiques en cocarde, d'un syndrome de Raynaud ou de n'importe quel signe ischémique ;
  • précipitation dans les tubules rénaux ;
  • dépôt dans les tissus responsables d'une amylose AL ou d'une maladie des dépôts (maladie de Randall) ;
  • action autoanticorps le plus souvent en cas d'IgM monoclonale : anticorps anti-myéline (anti-MAG) responsable de neuropathie périphérique ou activité facteur rhumatoïde (responsable d'une cryoglobulinémie mixte de type 2 ou 3), ou anti-globule rouge responsable d'une hémolyse (maladie des agglutinines froides liée à une IgM monoclonale anti-I), etc.

Le problème posé par une dysglobulinémie est sa signification.

4.3.1 - Gammapathie monoclonale de signification indéterminée

La gammapathie monoclonale de signification indéterminée (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance [MGUS] pour les Anglo-Saxons) est la plus fréquente des gammapathies monoclonales ; sa prévalence augmente avec l'âge : 0,5 % à trente ans, 2 % à cinquante ans, pour atteindre 10 % à plus de quatre-vingts ans.
Porter un diagnostic de MGUS impose la réalisation d'examens complémentaires afin d'éliminer une hémopathie satellite, surtout un myélome multiple (cf. infra).
La gammapathie de signification indéterminée est caractérisée par :

  • une gammapathie monoclonale à taux faible (< 30 g/L) ;
  • un patient strictement asymptomatique, la découverte étant le plus souvent fortuite (absence de lésion osseuse, d'anémie, d'hypercalcémie ou de néphropathie) ;
  • une faible plasmocytose médullaire < 10 %, plasmocytes non dystrophiques ;
  • l'absence ou la présence à taux très faible de chaînes légères monoclonales dans les urines.

La découverte d'un pic monoclonal nécessite donc la réalisation d'un bilan minimal comprenant :

  • NFS, ionogramme, créatininémie, calcémie, protéinurie des 24 heures, chaînes légères sériques ;
  • si pic IgG > 15 g/L, pic IgA, pic IgE, pic IgD : myélogramme, radiographies du squelette ou scanner faible dose corps entier ;
  • si pic IgM : radiographie de thorax, échographie abdominale, ces deux examens pouvant être remplacés par un scanner thoraco-abdominopelvien.

Dans le temps, la gammapathie peut rester stable ou évoluer vers une hémopathie maligne, le plus souvent un myélome, rarement une maladie de Waldenström, un lymphome malin non hodgkinien, une leucémie lymphoïde chronique. Le risque de progression vers une hémopathie maligne est de l'ordre de 1 % par an et donc de 10 % à dix ans. Il est d'autant plus important que le pic est initialement élevé, que l'isotype de l'immunoglobuline n'est pas G, que le rapport des chaînes légères kappa/lambda (rapport Free light chain [FLC]) est anormal. Les patients avec MGUS nécessitent donc d'être suivis régulièrement.
L'EPS peut être répétée à six mois puis de façon annuelle. La surveillance sera ensuite adaptée en fonction de l'existence ou non de facteurs de risque de progression au diagnostic (pic de plus de 15 g/L, Ig non IgG, rapport FLC anormal), de l'évolution de la gammapathie - stabilité ou augmentation progressive.

4.3.2 - Gammapathie liée à une hémopathie

a. Myélome multiple
Parmi les hémopathies avec gammapathie monoclonale, le myélome est la pathologie la plus fréquente (cf. infra).

b. Maladie de Waldenström
La maladie de Waldenström est définie par :

  • une prolifération lymphoplasmocytaire clonale médullaire ;
  • une lymphocytose sanguine clonale, non systématique ;
  • la sécrétion d'une immunoglobuline monoclonale de type IgM.

Elle peut associer une hypertrophie ganglionnaire, splénique ou hépatique, des signes généraux (amaigrissement, sueurs), une anémie de mécanismes divers.
L'Ig peut être responsable d'un syndrome d'hyperviscosité avec céphalées, vertiges, d'une activité auto-immune (cryoglobulinémie, anti-MAG avec neuropathie, hémolyse).

c. Leucémie lymphoïde chronique
La leucémie lymphoïde chronique correspond à une prolifération monoclonale de lymphocytes B matures, de siège médullaire et sanguin. Les lymphocytes sont le plus souvent normaux morphologiquement, mais anormaux au plan fonctionnel.
Cette pathologie se caractérise par :

  • un examen clinique longtemps normal ;
  • un syndrome tumoral associant adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie ;
  • une hyperlymphocytose sanguine :
    - d'importance variable (> 5 G/L),
    - dont la clonalité est affirmée par l'immunophénotypage, lequel retrouve en plus la présence de CD5 sur les lymphocytes B leucémiques.

Par ailleurs, il existe parfois :

  • sur la numération-formule sanguine : anémie ou thrombopénie ;
  • sur l'EPS : une hypogammaglobulinémie ou une immunoglobuline monoclonale, le plus souvent de type IgM (10 % des cas) ;
  • un contexte auto-immun (auto-immunisation anti-érythrocytaire).

d. Autres affections
Plus rarement, l'immunoglobuline monoclonale révèle un lymphome malin non hodgkinien B ou une amylose.

5 - Diagnostic de myélome

Le diagnostic repose sur :

  • la mise en évidence d'une immunoglobuline monoclonale sérique et/ou urinaire ;
  • la mise en évidence d'une prolifération plasmocytaire médullaire ;
  • l'analyse du retentissement de ces deux paramètres.

5.1 - Mise en évidence de la gammapathie monoclonale (sérique et/ou urinaire)

Le clone plasmocytaire synthétise de façon incontrôlée une immunoglobuline (Ig) monoclonale.
Cette Ig peut être :

  • complète, sanguine : IgG (55 %), IgA (20 %), IgD (1 %), IgE exceptionnelle ;
  • incomplète, sous la forme :
    - d'une chaîne légère kappa ou lambda (15 à 20 % des cas) retrouvée alors dans les urines et non sur l'électrophorèse des protéines plasmatiques sur laquelle on retrouve dans ce cas une hypogammaglobulinémie. Il faut noter que dans les myélomes à Ig entière, il est également fréquent de retrouver des chaînes légères monoclonales en excès dans les urines,
    - ou d'une chaîne lourde ;
  • non secrétée (très rare, < 1 %) dans le cas de myélome non secrétant.

Une élévation très marquée de la VS (au-delà de 100 mm) est le plus souvent rencontrée - exception faite des rares myélomes à VS normale correspondant soit à un myélome non secrétant soit à un myélome à chaînes légères. Cette VS accélérée est liée au pic monoclonal et ne traduit pas un syndrome inflammatoire (CRP normale).
Les examens nécessaires pour mettre en évidence ce composant monoclonal sont :

  • l'EPS (qui révèle son existence) ;
  • l'immunoélectrophorèse, examen permettant de définir l'isotype de la chaîne légère et de la chaîne lourde ;
  • la protéinurie des vingt-quatre heures ;
  • l'électrophorèse des protéines urinaires et l'immunoélectrophorèse des urines (ex. : recherche de protéinurie de Bence-Jones), qui permettent de caractériser le composant monoclonal urinaire ;
  • en cas de myélome à chaînes légères, le dosage sérique des chaînes légères est utile pour le diagnostic et l'évaluation de la réponse au traitement. Dans un myélome à Ig entière, le dosage sérique des chaînes légères n'est pas utile sauf en cas de myélome pauci- ou non secrétant.

5.2 - Mise en évidence de la prolifération plasmocytaire : myélogramme

Il a pour but d'apprécier :

  • le degré de prolifération plasmocytaire médullaire : le diagnostic de myélome multiple est retenu en cas de prolifération ≥ 10 % de plasmocytes médullaires ;
  • le caractère dystrophique des cellules.

Le diagnostic de myélome peut être retenu si, malgré un taux de plasmocytes < 10 %, ceux-ci présentent d'importantes dystrophies nucléaires. Le phénotypage des plasmocytes médullaires n'est pas indispensable pour le diagnostic. Il confirmerait le caractère clonal des plasmocytes avec un isotype des chaînes lourdes et légères identique à celui de l'Ig monoclonale sérique.
Le myélogramme doit être complété par l'analyse caryotypique des plasmocytes médullaires qui a un intérêt pronostique.
Si, exceptionnellement, le myélogramme est normal, la biopsie ostéomédullaire au niveau de l'épine iliaque postérosupérieure doit être réalisée afin de confirmer le diagnostic

5.3 - Étude du retentissement de l'Ig et de la prolifération plasmocytaire

  • Numération-formule sanguine.
  • Calcémie.
  • Créatinémie.
  • Bilan osseux : radiographies du squelette axial, crâne (F + profil), humérus et fémurs de face, bassin de face et gril costal ou scanner faible dose corps entier.

Le caractère symptomatique du myélome dont dépend l'indication du traitement repose sur l'existence de symptômes cliniques ou d'une atteinte d'organe définie par au moins une des anomalies suivantes (critères CRAB) (tableau 29.1) :

  • C : hypercalcémie > 2,75 mmol/L ;
  • R : insuffisance rénale avec clairance < 40 mL/mn attribuable au myélome ;
  • A : anémie < 10 g/dL ;
  • B : atteinte osseuse (Bone) lésion lytique visible en radiographie, scanner, scanner low dose, ou TEP-TDM.

Tableau 29.1 : Définition des formes cliniques (HAS 2010, IMWG 2014).

MGUSPas de symptômes
(critères CRAB)
Immunoglobuline monoclonale détectée mais < 30 g/L si IgG et plasmocytose médullaire < 10 %
Myélome multiple asymptomatiquePas de symptômes
(ni critères CRAB, ni critères de malignité)
Immunoglobuline monoclonale détectée > 30 g/L et/ou plasmocytose médullaire ≥ 10 %
Myélome multiple symptomatiqueSymptômes :- au moins 1 critère CRAB
- et/ou critères de malignité
Immunoglobuline monoclonale détectée dans le sérum et ou les urines et/ou plasmocytose médullaire ≥ 10 %

Trois critères de malignité ont été ajoutés aux critères CRAB et définissent également le caractère symptomatique du myélome. Il s'agit de :

  • plus de 1 lésions focales de ≥ 5 mm en IRM ;
  • plasmocytose médullaire ≥ 60 % ;
  • ratio chaînes légères libres impliquée/chaînes légères libres non impliquées ≥ 100.

6 - Signes osseux révélateurs

Les manifestations osseuses résultent d'une augmentation de l'activité ostéoclastique au contact des plasmocytes : augmentation de la résorption osseuse avec ostéolyse diffuse ou multifocale. En effet, les cellules myélomateuses stimulent la sécrétion de cytokines activatrices des ostéoclastes, telles que l'IL-6, l'IL-1 ou le TNFβ, etc. De plus, il existe au cours des myélomes multiples une dérégulation du système RANK-RANKL-ostéoprotégérine (système essentiel dans l'activation et la différenciation des ostéoclastes). En effet, les plasmocytes tumoraux vont induire une hyperexpression de RANKL sur les cellules stromales médullaires qui va en se liant à RANK sur les ostéoclastes les activer. De plus, il y a dans le myélome une diminution de l'ostéoprotégérine qui est un régulateur négatif du système (fig. 29.2). Par ailleurs, à côté de cette hyperostéoclatose, il y a dans le myélome une hypo-ostéoblatose qui est due à une sécrétion directe par les cellules myélomateuses de DKK1, un puissant inhibiteur de l'ostéoblastose. Tous les éléments sont donc réunis pour observer des lésions osseuses lytiques.

Fig. 29-2 : Le système RANK-RANKL-OPG et myélome : le plasmocyte myélomateux induit une augmentation de RANKL et une baisse de l'ostéoprotégerine (OPG), régulateur négatif du système. Cela aboutit à la stimulation de l'ostéoclastose.
Source : Inserm 1184.

COFER

6.1 - Manifestations cliniques et biologiques

6.1.1 - Signes ostéoarticulaires révélateurs

  • Douleurs osseuses : plus de 80 % des patients présentent des douleurs osseuses, d'apparition le plus souvent brutale, principalement localisées au rachis et aux côtes. Elles sont rarement nocturnes, souvent trompeuses car d'allure banale, aggravées aux mouvements et au port de charges.
  • Fractures osseuses :
    - au rachis : fractures vertébrales d'aspect malin, très évocatrices si elles sont situées au-dessus de T5, avec recul du mur postérieur et aspect plus lytique que fracturé ; elles peuvent se compliquer de compression médullaire ou radiculaire ;
    - aux os longs : humérus et fémur (fractures pathologiques), etc. ;
    - des côtes et du sternum.

6.1.2 - Hypercalcémie

L'hypercalcémie concerne 10 % des patients. Elle est le plus souvent symptomatique. Il s'agit d'un élément de mauvais pronostic.

6.2 - Lésions radiologiques

Toute suspicion de myélome doit conduire à la réalisation systématique de radiographies standard du crâne, du rachis cervical, thoracique et lombaire, du bassin, des fémurs, des humérus et du gril costal.
On recherche la lésion lytique de type « géode à l'emporte-pièce », lacune ovalaire ou ronde sans structure interne visible, bien limitée, sans réaction périphérique ; elle est multiple dans 80 % des cas et tous les os peuvent être atteints (fig. 29.3).

Fig. 29-3 : Aspect radiographique. Lacunes multiples à l'« emporte-pièce » du crâne.

COFER



Des formes cliniques particulières peuvent être observées :

  • des ostéolyses segmentaires réalisant une lyse d'un pédicule vertébral (aspect dit de « vertèbre borgne »), disparition en totalité ou en partie d'une côte, etc. ;
  • des lacunes avec soufflure des os longs ou plats ;
  • une déminéralisation osseuse diffuse qui peut être la seule anomalie. Il s'agit de la forme myélomateuse décalcifiante diffuse (5 à 10 % des cas, difficile à différencier d'une ostéoporose commune). Cette forme justifie que l'on évoque et que l'on élimine le myélome multiple devant toute ostéoporose d'allure commune ;
  • des lésions ostéocondensantes (3 - % des cas), s'intégrant volontiers dans le syndrome POEMS (cf. infra).

Le plasmocytome solitaire doit être reconnu. Il s'agit d'une lésion plasmocytaire unique osseuse le plus souvent mais possiblement extra-osseuse (cf. infra).
Enfin, 20 % des myélomes multiples ne présentent aucune lésion osseuse décelable en imagerie standard. On peut alors discuter d'autres examens d'imagerie.

6.3 - Autres explorations par imagerie médicale

6.3.1 - IRM

L'IRM panrachidienne et du bassin (fig. 29.4) est de plus en plus pratiquée lorsque le diagnostic de myélome est établi. Elle permet d'analyser la moelle osseuse à la rechercher d'une infiltration médullaire en l'absence de lésions sur les radiographies notamment dans le myélome indolent. Elle peut détecter des lésions plasmocytaires nodulaires qui ont aujourd'hui la même signification que les lésions radiographiques et s'intègrent donc dans les critères de myélome symptomatique (IMWG 2014).

Fig. 29-4 : Aspect IRM (séquence pondérée en T1).
Hypersignal hétérogène (prise de contraste après injection de gadolinium) d'une vertèbre fracturée qui comprime la moelle thoracique.

COFER



Elle permet en cas de symptomatologie douloureuse rachidienne de rechercher une épidurite, une compression radiculaire ou médullaire. Elle est également indiquée en cas de plasmocytome solitaire pour s'assurer du caractère isolé de la lésion.

6.3.2 - Scanner

Le scanner (fig. 29.5) est indiqué :

  • en cas de suspicion de compression médullaire si l'IRM est contre-indiquée ;
  • en cas d'extension aux parties molles avec nécessité de biopsie guidée ;
  • en cas de lésion lytique sur un os long afin d'apprécier le risque fracturaire.


Fig. 29-5 : Aspect scanographique d'un plasmocytome de l'aile iliaque gauche.

COFER



Le scanner faible dose (low dose) corps entier peut remplacer les radiographies du squelette dans le bilan initial.
Il peut être utilisé pour préciser des lésions radiologiques discutables.

6.3.3 - PET-scan

Le PET-scan est plus sensible que les radiographies standard. Il a son intérêt pour évaluer une localisation extramédullaire de la maladie, pour le bilan d'un plasmocytome couplé à l'IRM panrachidienne, et est en cours d'évaluation pour apprécier la qualité de la rémission complète quand elle survient.

6.3.4 - Scintigraphie osseuse

La scintigraphie osseuse n'a aucun intérêt : elle est le plus souvent normale ; les atteintes osseuses myélomateuses sont rarement hyperfixantes car ostéolytiques pures.

7 - Complications du myélome multiple

7.1 - Insuffisance médullaire

La prolifération plasmocytaire médullaire entraîne une raréfaction de l'hématopoïèse normale associant à des degrés divers anémie, thrombopénie, neutropénie.
L'anémie peut être liée à plusieurs mécanismes :

  • hémodilution liée à la gammapathie ;
  • insuffisance médullaire quantitative ;
  • insuffisance rénale ;
  • hémolyse liée à l'activité auto-immune de l'Ig.

L'absence de plasmocytes normaux, secondaire à l'envahissement tumoral médullaire, peut entraîner une baisse de la synthèse des Ig normales. Ainsi, en cas de myélome, on a très souvent à la fois un pic monoclonal et une hypogammaglobulinémie polyclonale.

7.2 - Complications osseuses

Il s'agit de fractures et de l'hypercalcémie. Les fractures vertébrales exposent au risque de compression médullaire.

7.3 - Infections récidivantes

L'hypogammaglobulinémie polyclonale favorise les infections bactériennes récidivantes, en particulier ORL et pulmonaires.

7.4 - Atteinte rénale

Environ 50 % des patients atteints de myélome présentent une atteinte rénale ; celle-ci est due à la production excessive de chaînes légères d'Ig monoclonales, réalisant deux types anatomocliniques de néphropathie :

  • la néphropathie tubulo-interstitielle avec cylindres, caractéristique du rein myélomateux ;
  • la néphropathie par dépôts (glomérulaires et/ou tubulo-interstitiels) : soit dépôts de fibrilles d'amylose de type AL, soit dépôts non fibrillaires de chaînes légères le plus souvent, rarement de chaînes lourdes ou d'immunoglobuline entière (maladie de Randall).

7.4.1 - Néphropathie tubulo-interstitielle, ou rein myélomateux

Elle est fréquente : 80 % des insuffisances rénales aiguës au cours du myélome multiple sont liées à cette tubulopathie.
Elle est le fait de l'obstruction tubulaire par des cylindres composés de l'agrégation de chaînes légères néphrotoxiques et d'une protéine, la protéine de Tamm et Horsfall, synthétisée par les cellules de la branche ascendante de l'anse de Henlé. Cette obstruction tubulaire conduit à la rupture de la membrane basale.
La précipitation des cylindres est favorisée par :

  • la déshydratation secondaire à l'hypercalcémie, aux traitements (diurétiques, chimiothérapie), aux infections ;
  • les médicaments néphrotoxiques (AINS, inhibiteurs de l'enzyme de conversion) ;
  • les produits de contraste iodés.

L'utilisation de médicaments néphrotoxiques et de produits de contraste iodés est donc formellement contre-indiquée dans le myélome.
Le traitement est double, d'une part celui du myélome, d'autre part celui de la néphropathie : diurèse abondante (environ trois litres par jour), alcalinisation des urines (qui diminue la précipitation des chaînes légères), correction des facteurs aggravants (contre-indication aux examens avec produit de contraste).

7.4.2 - Syndrome de Fanconi

La tubulopathie de type proximal avec syndrome de Fanconi est très rare, elle est le témoin d'une toxicité particulière des chaînes légères kappa vis-à-vis des cellules tubulaires.
Elle associe une tubulopathie avec glycosurie à glycémie normale, aminoacidurie généralisée, hypophosphatémie, acidose chronique. Son traitement est symptomatique (correction de l'acidose, de l'hypophosphatémie, supplémentation en 1-α-hydroxyvitamine D3).

7.4.3 - Néphropathie par dépôts d'Ig

a. Amylose
Sa fréquence est variable : 5 à 10 %. Elle se rencontre essentiellement dans le myélome à chaînes légères lambda. Les localisations tissulaires, rénales, cardiaques, neurologiques, synoviales, et la sémiologie clinique sont celles décrites dans l'amylose AL.

b. Maladie des dépôts de chaînes légères, de chaînes lourdes ou d'immunoglobuline entière : syndrome de Randall
Le plus souvent il s'agit de chaînes légères produites en excès qui se déposent dans le glomérule mais ne prennent pas de structure fibrillaire.
L'amylose et la maladie des dépôts se caractérisent par une protéinurie glomérulaire faite majoritairement d'albumine. L'électrophorèse des protéines urinaires permet de faire la différence avec une néphropathie tubulaire liée à la précipitation de chaînes légères. Cliniquement, le tableau associe néphropathie glomérulaire avec protéinurie, voire syndrome néphrotique.

8 - Évolution, pronostic et surveillance

8.1 - Évolution

À l'heure actuelle, la guérison du myélome ne peut pas être obtenue. L'objectif est d'atteindre une rémission la plus longue possible. Le traitement fait régresser la dysglobulinémie, corrige l'anémie, l'hypercalcémie, l'insuffisance rénale. L'os peut se reconstruire même si cela n'est pas le plus fréquent. Puis, la maladie évolue à nouveau.
Cependant, les progrès thérapeutiques ont permis d'allonger la survie. Chez le sujet âgé de moins de soixante-cinq ans, la survie médiane est d'environ 5 ans grâce à l'apport d'une phase de chimiothérapie à haute dose suivie d'autogreffe de cellules souches. Chez les patients plus âgés inéligibles à l'intensification suivie d'autogreffe, la survie médiane est moins bonne entre 3 et 5 ans.

8.2 - Pronostic

Le pronostic global du myélome multiple reste péjoratif dans la mesure où aucun traitement à l'heure actuelle ne permet d'obtenir la guérison. Néanmoins, l'arsenal thérapeutique s'est considérablement enrichi ces dernières années. Par ailleurs, il existe des disparités importantes dans la survie en fonction des types de myélome (formes peu actives : myélome indolent, stade I) ou des traitements réalisés.
Différents critères de pronostic sont utilisés :

  • la classification internationale (ISS) de valeur basée sur les taux de β2-microglobulinémie et d'albuminémie (tableau 29.2) est la classification de référence actuelle ;
  • la classification de Durie et Salmon évalue l'importance de la masse tumorale (tableau 29.3). Elle tient compte du taux d'Ig monoclonale quantifiée sur l'EPS ou l'EPU, du taux d'hémoglobine, de la calcémie, de l'existence de lésions ostéolytiques sur les radiographies, de la créatinémie ;
  • d'autres critères pronostiques péjoratifs sont individualisés :
    - la présence d'anomalies cytogénétiques, telles que t(4 ; 14), del13, del17p sur l'analyse par FISH des plasmocytes tumoraux,
    - un taux élevé de CRP (présent exceptionnellement au diagnostic),
    - un taux élevé de LDH.

Tableau 29.2 : Score pronostique international (ISS 2003).

nbsp;Stade IStade IIStade III
Critèresβ2-microglobuline < 3,5 mg/L
et
Albumine > 35 g/L β2-microglobuline < 3,5 mg/L
et
Albumine < 35 g/L
ou
3,5 mg/L < β2-microglobuline < 5,5 mg/L
β2-microglobuline
> 5,5 mg/L
Survie médiane62 mois45 mois29 mois

Tableau 29.3 : Classification de Durie et Salmon.
 Critères
Stade IMyélome de faible masse tumorale
Présence de tous les critères suivants :
- hémoglobine > 10 g/dL
- calcémie d 3 mmol/L
- os normal ou un seul plasmocytome osseux
- faible taux d'immunoglobuline monoclonale :
- IgG sérique < 50 g/L
- IgA sérique < 30 g/L
- protéinurie monoclonale < 4 g/24 h
Stade IIMyélome de masse tumorale intermédiaire
Regroupe les myélomes multiples ne répondant ni aux critères de stade I, ni aux critères de stade III
Stade IIIMyélome de forte masse tumorale
Présence d'un ou plusieurs des critères suivants :
- hémoglobine < 8,5 g/dL
- calcémie > 3 mmol/L
- atteinte ostéolytique multiple
- taux élevé d'immunoglobuline monoclonale :
- IgG sérique > 70 g/L
- IgA sérique > 50 g/L
- protéinurie monoclonale > 12 g/24 h
Sous-classification selon la fonction rénale
Stade A
Stade B
- Créatinine < 20 mg/L
- Créatinine ≥ 20 mg/L

Source : Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975 ; 36(3) : 842-54.

8.3 - Surveillance

La surveillance est clinique et biologique. Elle a pour but d'apprécier l'efficacité du traitement et de dépister les rechutes du myélome.
Le traitement doit permettre d'obtenir la disparition de la douleur et l'amélioration de l'état général. L'aggravation clinique doit faire rechercher une reprise évolutive de la pathologie.
La surveillance biologique comprendra :

  • EPS ou EPU, en cas de gammapathie sécrétée ; le traitement doit entraîner la diminution du pic sur l'EPS ou la disparition de la protéinurie ;
  • numération-formule sanguine, calcémie, créatininémie ; l'objectif du traitement est de normaliser les anomalies préexistantes (anémie, hypercalcémie, insuffisance rénale).
    Sauf si l'on souhaite confirmer une rémission complète après disparition du pic, il est inutile de répéter les myélogrammes au cours du suivi ;
  • chaînes légères sériques si myélome à chaînes légères, pauci- ou non secrétant.

9 - Traitement

9.1 - Traitement antitumoral

Le traitement antitumoral s'adresse aux myélomes symptomatiques (critères CRAB). Il a pour but de contrôler la prolifération des cellules myélomateuses. Le choix du traitement est adapté à l'âge, au statut physiologique (fig. 29.6).

Fig. 29-6 : Stratégie thérapeutique pour la prise en charge du myélome en première ligne.
VTD : bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ;
VRD : bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone ;
VMP : melphalan- prednisone-bortézomib ;
Rd : lénalidomide-dexaméthasone ;
MPT : melphalan-prednisone-thalidomide.
D'après Annals of Oncology 28 (Supplement 4) : iv52-iv61, 2017.

COFER



Les types de traitements sont :

  • les alkylants : melphalan (Alkéran®), cyclophosphamide (Endoxan®) ;
  • les IMID :
    - thalidomide,
    - lénalidomide (Revlimid®) ;
  • les inhibiteurs du protéasome :
    - bortézomib (Velcade®) ;
  • l'intensification thérapeutique par melphalan (Alkéran®) forte dose avec autogreffe de cellules souches hématopoïétiques ; elle est réalisée après une phase cytoréductrice basée sur l'association de corticoïdes, d'un IMID et de bortézomib pendant deux à quatre mois ;
  • les nouvelles drogues :
    - nouvel IMID : pomalidomide,
    - nouvel inhibiteur du protéasome : carfilzomib,
    - immunothérapie du myélome : anti-CD38 (daratumumab) avec des premiers résultats très prometteurs ;
  • le traitement immunomodulateur par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques donne des résultats plus décevants que dans les leucémies aiguës. Il n'est utilisé qu'en deuxième ligne chez des sujets jeunes ayant un donneur familial ou de fichier compatible.

Schématiquement : la chimiothérapie doit être débutée uniquement chez les patients ayant un myélome symptomatique c'est-à-dire avec au moins un critère CRAB (hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie et atteinte osseuse). On associe généralement 1 ou 2 classes thérapeutiques à la corticothérapie.

  • Avant l'âge de soixante-cinq ans : chimiothérapie intensive par melphalan (Alkéran®) avec autogreffe.
  • Après soixante-cinq ans : il existe à ce jour trois schémas thérapeutiques de référence :
    - association « melphalan, prednisone, thalidomide » (MPT) chez les patients les plus fragiles ;
    - association « melphalan, prednisone, bortézomib (Velcade®) » (VMP) ;
    - association « lénalidomide (Revlimid®), dexaméthasone » (RD).

Les nouvelles drogues ont leur place en rechute et sont en cours d'évaluation en première ligne au sein de protocoles.
L'objectif thérapeutique aujourd'hui est exceptionnellement la guérison et ceci doit être expliqué au patient. Le myélome est un exemple de cancer devenant une maladie chronique avec des phases de traitement et des phases de rémission. La qualité de vie des patients doit être une priorité et ces stratégies permettent au patient de mener le plus souvent une vie normale. Cependant, si la guérison reste exceptionnelle, l'objectif thérapeutique est d'obtenir une rémission biologique soit complète, soit partielle d'excellente qualité (baisse de plus de 90 % du pic), car c'est ce qui permet d'obtenir la survie sans progression la meilleure.

9.2 - Traitements satellites

9.2.1 - Traitements à visée osseuse

Les bisphosphonates réduisent l'incidence des complications osseuses (douleur, fracture, hypercalcémie) ; parallèlement, ils améliorent la qualité de vie.
On utilise généralement l'acide zolédronique ou le pamidronate en perfusion mensuelle.
Ces deux traitements peuvent entraîner une ostéonécrose de la mâchoire. Le risque augmente de manière significative avec la durée de traitement et la dose cumulée avec un risque quatre fois plus élevé après 2 ans de traitement. Un bilan buccodentaire doit donc être réalisé au préalable.
Le dénosumab anti-Rank ligand est à l'étude dans cette indication.

9.2.2 - Radiothérapie

La radiothérapie est utilisée :

  • en cas de compression médullaire par épidurite ou d'épidurite menaçante (en urgence) ;
  • en complément d'un traitement chirurgical ;
  • en cas de douleurs osseuses persistantes (lésions lytiques non fracturées et fractures vertébrales) malgré la chimiothérapie et les bisphosphonates ;
  • devant un plasmocytome solitaire (dose éradicatrice avec pour objectif la guérison).

9.2.3 - Vertébroplastie

La cimentoplastie (introduction percutanée de ciment liquide par injection directe) ou la kyphoplastie (introduction de ciment à forte viscosité après dilatation par des ballons intravertébraux) sont particulièrement indiquées chez les patients présentant des douleurs rachidiennes avec ou sans fracture. Ils peuvent également stabiliser une lésion préfracturaire.
L'IMWG recommande la vertébroplastie en cas de douleur sévère (EVA > 7/10) en présence d'une ou plusieurs fractures vertébrales, en cas d'ostéolyse avec risque de collapsus du corps vertébral. En l'absence de douleur sévère, la vertébroplastie est recommandée en cas de diminution significative de la hauteur, de l'intégrité structurale ou de la stabilité des corps vertébraux.

9.2.4 - Traitement chirurgical

Le traitement chirurgical est indiqué en urgence en cas de signes neurologiques graves (compression médullaire, syndrome de la queue de cheval par compression osseuse) nécessitant une libération avec ou sans ostéosynthèse. Cependant, la compression médullaire ou radiculaire myélomateuse ou lymphomateuse représente la seule étiologie où l'urgence chirurgicale n'est pas formelle, car il est possible de débuter un traitement médical par fortes doses de corticoïdes, associées à une chimiothérapie et/ou radiothérapie avant d'envisager un traitement chirurgical. La chirurgie est aussi proposée en cas de fracture périphérique (réduction et fixation).
Il sera à discuter en cas de lésion osseuse avec risque important d'instabilité ou de fracture.

9.2.5 - Autres traitements

  • Prise en charge de la douleur (opiacés, radiothérapie, bisphosphonates).
  • Correction de l'anémie par érythropoïétine.
  • Prévention du risque thromboembolique en cas de traitement par IMID.
  • Remise à jour du statut vaccinal : DTPolio, vaccin antipneumococccique, vaccin antigrippal.
  • Prévention de l'atteinte rénale : contre-indication aux AINS, à l'injection de produits iodés.
  • Prévention du risque de zona par valaciclovir en cas de traitement par bortézomib.

10 - Formes particulières

10.1 - Syndrome « POEMS »

Il s'agit d'un acronyme correspondant à l'association d'une :

  • Polyneuropathie périphérique sensitivomotrice ;
  • Organomégalie (hépatosplénomégalie) ;
  • Endocrinopathie (diabète, insuffisance surrénalienne) ;
  • gammapathie Monoclonale (Monoclonal gammopathy) : il peut s'agir d'une MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée), d'un plasmocytome, d'un myélome multiple ;
  • atteinte cutanée (Skin disease) : dépilation, hyperpigmentation, Sdèmes importants, parfois tableau d'anasarque.

Il survient surtout chez l'homme vers cinquante ans. La moyenne de survie est de 165 mois. Le plus souvent, s'y associe une lésion osseuse unique ou multiple, condensante.

10.2 - Plasmocytome solitaire

Le plasmocytome solitaire doit être reconnu. Il s'agit d'une lésion plasmocytaire unique osseuse le plus souvent mais possiblement extra-osseuse. Il existe un composant monoclonal sécrété dans le sang ou les urines mais le myélogramme est normal et les examens d'imagerie ne retrouvent pas d'autres lésions osseuses. Dans ce cas, il est important d'être absolument certain de l'absence d'autres localisations et donc de réaliser soit une IRM corps entier soit une IRM panrachidienne associée à un PET-scan. Ce bilan d'extension est très important car s'il est vraiment solitaire, le plasmocytome est la seule forme clinique du myélome susceptible de guérir avec un traitement par radiothérapie. En l'absence de traitement complètement éradicateur, le plasmocytome solitaire évolue habituellement vers un myélome quelquefois sous la forme d'un plasmocytome multifocal, dont le suivi et le traitement sont les mêmes que pour un myélome multiple.

10.3 - Autres formes

La leucémie avec plasmocytes circulants est une forme gravissime, rapidement létale.