Réaction inflammatoire : aspects biologiques et cliniques. Conduite à tenir

Item 181 UE 7


1 - Mécanismes physiopathologiques

La réaction inflammatoire fait partie des mécanismes de défense de l'immunité naturelle. Également dénommée immunité innée, cette dernière repose sur les barrières naturelles et la mise en place d'une réaction inflammatoire précoce face à toute agression quelle qu'en soit la cause (physique, chimique, infectieuse, tumorale, etc.). Cette réponse est immédiate déclenchée par la libération de nombreux médiateurs issus de l'activation cellulaire, localisée et limitée dans le temps grâce à des mécanismes régulateurs et inhibiteurs, dominée par des modifications des parois vasculaires (endothélium, plaquettes, leucocytes).
Différentes phases sont mises en jeu :

  • une phase d'initiation avec dans un premier temps, la libération de différentes substances de défense qui favorisent l'activation et le recrutement des cellules inflammatoires, augmentent la vasodilatation, l'expression des molécules d'adhérence et la perméabilité des capillaires et ont un effet nociceptif ;
  • une phase d'amplification avec le recrutement rapide de cellules phagocytaires (polynucléaires neutrophiles entre autres) qui vont pénétrer le site inflammatoire et assurer la phagocytose des agents pathogènes, ainsi que des cellules infectées ou lésées ; puis l'activation secondaire des cellules macrophagiques qui vont à leur tour également libérer des substances actives sur la phase vasculaire, participer à la phagocytose, initier la réponse immunitaire de type spécifique avec d'autres cellules présentatrices d'antigène ;
  • une phase de réparation impliquant l'élimination des cellules lésées (phagocytose), la cicatrisation (fibrose, angiogenèse) et la régénération, sous le contrôle de cytokines anti-inflammatoires, de facteurs de croissance et de différentiation.

Ces médiateurs peuvent être disponibles dans les granules des leucocytes et plaquettes et rapidement libérés par les tissus endommagés ou stressés (médiateurs préformés tels qu'histamine, sérotonine, enzymes) ou produits par les différentes cellules du site inflammatoire (médiateurs néoformés tels que cytokines, chémokines, prostaglandines). Ils comprennent :

  • les amines vasoactives, qui favorisent l'afflux de cellules sur le site inflammatoire. Il s'agit de l'histamine, de la sérotonine, des kinines, plus particulièrement de la bradykinine, qui induisent une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité capillaire et ont un effet nociceptif ;
  • les protéases (plasmine, trypsine, métalloprotéases, granzyme B) qui peuvent activer le système du complément, la fibrinolyse, favoriser la migration des cellules au sein de la matrice extracellulaire ;
  • les protéines du complément, qui ont trois types d'action :
    - les anaphylatoxines (C4a, C5a, C3a) induisent l'inflammation,
    - le C3b participe plus spécifiquement à l'opsonisation,
    - les protéines du complexe d'attaque membranaire (C5b, C6 - à C9) favorisent la destruction des pathogènes ou des cellules ;
  • les médiateurs lipidiques dont :
    - la phospholipase A2 qui dégrade les phospholipides en acide arachidonique,
    - les cyclo-oxygénases (Cox) qui métabolisent l'acide arachidonique ; la Cox-1 induit la synthèse de prostaglandines physiologiques qui régulent l'agrégation plaquettaire, jouent sur la protection muqueuse digestive et la vascularisation rénale ; la Cox-2, lors des différentes agressions cellulaires, favorise la synthèse de prostaglandines de l'inflammation dans les sites lésés,
    - la lipo-oxygénase qui produit des leucotriènes, aux actions anti-inflammatoires ;
  • les protéines produites par le foie : la CRP, le sérum amyloïde A (SAA), l'α1-antitrypsine, l'haptoglobine, le fibrinogène et la céruléoplasmine ; la CRP, initialement décrite dans la pneumonie à pneumocoque, porte son nom car elle réagit avec le C-polysaccharide de la paroi du pneumocoque. Elle appartient à la famille des pentraxines qui ont des interactions avec les constituants nucléaires et se lient aux cellules stressées ou abîmées. Elles ont également un rôle d'opsonine et activent le complément ;
  • les cytokines pro-inflammatoires qui participent à la phase aiguë de l'immunité : TNFα, interleukine 1 (IL-1), IL-6, IL-17 et également IL-12, IL-23, IL-15 et IL-18 ; elles sont essentiellement produites par les macrophages (TNFα, IL-1 principalement) ou par les lymphocytes (IL-17 principalement), non spécifiques mais vont induire et réguler la réaction inflammatoire spécifique ; à l'inverse, il existe des cytokines anti-inflammatoires : IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 - et TGFβ qui sont essentiellement produites par les lymphocytes, surtout T de type Th2, et vont jouer un rôle majeur dans la réaction inflammatoire lymphocytaire T ;
  • des chimiokines ; il s'agit de protéines dont les récepteurs interagissent avec des protéines G, qui attirent sur le site inflammatoire d'autres cellules (par exemple, les cellules endothéliales par la production de sélectine et de molécules d'adhésion ; les polynucléaires ; les cellules dendritiques ; les lymphocytes) et régulent notamment l'angiogenèse et l'hématopoïèse.

Pour finir, la réaction inflammatoire induit la production massive de radicaux libres et de monoxyde d'azote (NO) qui auront des actions protectrices vis-à-vis de l'agent infectieux, mais parfois stressantes sur les cellules du site inflammatoire, en fonction de l'environnement et du type cellulaire.
Le but de cette réaction est donc de préparer l'organisme au stress, de le combattre, ainsi que de mettre en place les mécanismes de défenses aigus et à plus long terme. Ces différents mécanismes peuvent être à l'origine de multiples pathologies du fait d'un défaut des systèmes effecteurs ou régulateurs.

2 - Aspects cliniques et biologiques

Les syndromes inflammatoires sont fréquemment rencontrés affectant 25-30 % des patients consultants ou hospitalisés. C'est un signe d'appel précieux qui constitue un élément majeur d'orientation diagnostique. La réaction inflammatoire peut être aiguë (sepsis, traumatisme, défaillance multiviscérale, pancréatite aiguë…) ou chronique (rhumatismes inflammatoires, vascularites, cancers…), locale ou systémique.

2.1 - Signes cliniques

  • Douleur : certains médiateurs comme la bradykinine libérés initialement lors de la réponse inflammatoire stimulent les voies nociceptives. La douleur elle-même via la libération de neuropeptides peut entretenir le processus inflammatoire et entraîner la libération de médiateurs vasoactifs ou chimiotactiques.
  • Rougeur-chaleur-Sdème : la libération des médiateurs vasoactifs entraîne la vasodilatation des capillaires et une augmentation de la perméabilité vasculaire qui sont responsables d'un Sdème et d'un afflux local de leucocytes activés.
  • Fièvre : des médiateurs lipidiques comme les prostaglandines et surtout les cytokines proinflammatoires (IL-6, IL-1, TNFα) agissent sur l'hypothalamus et le contrôle de la thermorégulation.
  • Anorexie : liée aux modifications des taux des adipocytokines telles que la leptine produite au cours des réactions inflammatoires.
  • Asthénie : liée à l'action des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1, TNFα) sur l'hypothalamus.
  • Amaigrissement : lié aux cytokines pro-inflammatoires en particulier le TNFα et l'IL-6 - qui ont une action cachexiante.

2.2 - Aspects biologiques

2.2.1 - Anomalies de l'hémogramme

Si l'inflammation est prolongée, elle peut entraîner des anomalies de l'hématopoïèse visibles sur l'hémogramme, avec une anémie, d'abord normochrome normocytaire arégénérative, puis microcytaire, sans carence martiale, une hyperleucytose et une thrombocytose, souvent discrète, parfois plus importante.

2.2.2 - Vitesse de sédimentation

L'inflammation se traduit par une augmentation de la vitesse de sédimentation (VS) globulaire, qui est une conséquence de l'augmentation des protéines de l'inflammation, notamment du fibrinogène, qui induisent des modifications de l'agrégation des hématies (hématies en rouleaux qui sédimentent plus vite). La VS est mesurée par la hauteur en millimètres du coagulum obtenu à partir du sang, à la première heure (seule la mesure à la première heure est recommandée par le Comité international de standardisation en hématologie). Elle dépend du nombre, de la taille, de la charge des globules rouges, des protéines plasmatiques (protéines de l'inflammation, gammaglobulines), de l'âge et du sexe :

  • âge en années divisé par deux chez l'homme ;
  • âge en années + 10 divisé par deux chez la femme.

2.2.3 - Électrophorèse des protides sériques (EPP)

L'étude des protéines de l'inflammation se fait dans le sérum. L'électrophorèse sérique permet d'étudier le profil des protéines sériques. Les protéines sont séparées en cinq fractions en fonction de leur poids moléculaire, du plus faible au plus élevé : l'albumine (33 à 50 g/L) ; les α1-globulines (1,5 à 4 g/L) comprenant l'α1-antitrypsine, l'orosomucoïde et l'α1-antichymotrypsine ; les α2-globulines (6 à 10 g/L) comprenant l'α2-macroglobuline, l'haptoglobine et la céruléoplasmine ; les β-globulines (6 à 13 g/L) comprenant la transferrine, les lipoprotéines et le C3 du complément ; les γ-globulines (7,5 à 16 g/L) comprenant les immunoglobulines.
Les fractions α1 et α2 augmentent lors de l'inflammation mais elles peuvent rester normales même en cas d'inflammation persistante et élevée. L'albumine ainsi que la transferrine et la préalbumine sont des protéines à variation négative au cours d'un syndrome inflammatoire : une hypoalbuminémie inférieure à 30 g/L n'est pas forcément le témoin d'un syndrome néphrotique ou d'une entérocolopathie.

2.2.4 - Dosage de la CRP, du fibrinogène et autres protéines

La CRP (C Reactive Protein) s'élève très rapidement, surtout au cours des infections bactériennes. Le dosage de la CRP se fait par néphélémétrie (N < 5 mg/L). Il s'agit d'une protéine à variation élevée (jusqu'à 1 000 fois la norme), ayant une demi-vie courte (un jour) et dont le délai de réponse est court (six à douze heures). La procalcitonine serait plus spécifique des étiologies infectieuses en particulier dans les états de choc.
Le fibrinogène, l'orosomucoïde et l'haptoglobine sont des protéines positives de l'inflammation avec des variations plus modérées (de 200 à 400 la norme), ayant un délai de réponse plus long (douze à quatorze heures) et une demi-vie allongée (deux à six jours).

2.2.5 - Exploration du complément dans la réponse inflammatoire

L'étude du complément se fait en routine dans le sérum et repose sur deux types de tests : les dosages immunochimiques qui permettent de quantifier les différents composants du complément (C3, C4, B, C1-inhibiteur) et les tests fonctionnels, reposant sur l'étude de la réaction d'hémolyse, qui permettent de mesurer l'activité hémolytique globale, complément hémolytique 50 (CH50). Le C3 et le C4 sont fréquemment élevés lors de la réponse inflammatoire. Le CH50 est diminué lors de la consommation de complément par activation de la voie classique (lupus, endocardite, glomérulonéphrite…) ou en cas de déficit génétique (C2, C1-inhibiteur).

2.2.6 - Dosages des cytokines pro-inflammatoires

Ils n'ont pas d'intérêt en routine mais sont pratiqués en recherche pour étudier soit les déficits immunitaires soit des profils cytokiniques dans le but de définir de futurs marqueurs diagnostiques ou de suivi dans différentes maladies.

2.3 - Complications d'un syndrome inflammatoire prolongé

  • Dénutrition et cachexie : l'inflammation chronique associée par exemple aux cancers ou aux rhumatismes inflammatoires chroniques s'accompagne d'une perte de poids en rapport avec l'anorexie, la fatigue, une balance protéique négative responsable d'une perte de masse musculaire. La cachexie augmente la morbi-mortalité : chutes, fractures ostéoporotiques, immunosupression.
  • Risque cardiovasculaire et troubles métaboliques : l'inflammation chronique est responsable d'une athérosclérose accélérée, d'une insulinorésistance et d'un risque de thrombose accru ce qui augmente le risque d'événements et la mortalité cardiovasculaires (infarctus du myocarde ou AVC, risque thromboembolique).
  • L'amylose secondaire AA peut compliquer un syndrome inflammatoire chronique en particulier au cours de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Still, des maladies auto-inflammatoires. Elle est due à des dépôts extracellulaires anormaux composés de protéine AA qui dérive du clivage de la protéine SAA sécrétée en cas de syndrome inflammatoire. Elle est le plus souvent révélée par une atteinte rénale (protéinurie), ou cardiaque, plus rarement digestive. Le diagnostic est histologique (biopsie de graisse abdominale ou des glandes salivaires accessoires, biopsie d'organes).

3 - Conduite à tenir devant un syndrome inflammatoire

3.1 - Principales étiologies

  • La moitié des syndromes inflammatoires sont d'origine infectieuse. Il peut s'agir d'une infection aiguë mais aussi d'un foyer infectieux chronique évoluant à bas bruit (infection de prothèse ou valvulaire, ORL ou abdominale, tuberculose, parasitose, VIH, Whipple…).
  • Les cancers (hémopathie et lymphomes, cancer avec métastases, cancer du rein, cancer colique…) doivent être recherchés devant un syndrome inflammatoire chronique. Devant une élévation isolée de la VS, une électrophorèse des protéines sériques doit être réalisée systématiquement à la recherche d'une gammapathie monoclonale.
  • Une maladie thromboembolique doit être évoquée.
  • Les maladies de système et rhumatismes inflammatoires, notamment PPR et maladie de Horton, polyarthrite rhumatoïde, lupus, vascularite, maladie de Still, MICI seront recherchés.
  • Les maladies auto-inflammatoires dues à une anomalie de l'immunité innée vont se manifester par des fièvres récurrentes inexpliquées, associées à des manifestations articulaires et cutanées (placard érysipéloïde), des sérites et des signes abdominaux. Il s'agit principalement de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) et du TRAPS (TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome).

3.2 - Quand est-il utile d'analyser les paramètres biologiques de l'inflammation et comment ?

En pratique clinique, les paramètres biologiques de l'inflammation sont utiles au diagnostic et au suivi évolutif de certaines affections. Au cours des pathologies rhumatologiques, la présence d'un syndrome inflammatoire biologique sera un argument en faveur d'une étiologie non mécanique (une affection inflammatoire, infectieuse, ou tumorale). L'absence de syndrome inflammatoire ne permet certainement pas d'exclure un rhumatisme inflammatoire, une pathologie tumorale, voire une infection torpide ou décapitée. Les paramètres de l'inflammation sont utiles au suivi de certaines affections inflammatoires (activité de la maladie, efficacité des traitements). Il convient de signaler qu'il est le plus souvent inutile de mesurer l'ensemble des paramètres sus-cités. En cas d'infection aiguë, un paramètre de cinétique rapide permettra de « coller » au mieux à l'évolution. Devant une pathologie inflammatoire chronique, certains préfèrent utiliser un paramètre traduisant l'état inflammatoire des jours précédents (VS).
Aucun des paramètres inflammatoires n'étant totalement spécifique de l'inflammation, il peut être utile dans certaines situations d'en mesurer deux, voire trois. C'est notamment le cas dans les situations où la mesure des paramètres de l'inflammation est utilisée pour aider la démarche diagnostique. On choisit souvent alors de mesurer au moins un paramètre dont la cinétique est rapide (CRP), et au moins un dont la cinétique est lente (VS). On peut également réaliser un profil protéique qui peut parfois guider la démarche diagnostique : haptoglobine diminuée en cas d'hémolyse, hypocomplémentémie (lupus, cryoglobulinémie, endocardite, glomérulonéphrite), syndrome inflammatoire « dissocié ».
On entend par syndrome inflammatoire « dissocié » un tableau où deux paramètres de l'inflammation ont été mesurés avec des résultats discordants, l'une des mesures étant normale, l'autre anormale. Ce tableau peut être expliqué de deux manières principales :

  • aucun des paramètres de l'inflammation n'étant totalement spécifique, l'un d'entre eux peut être élevé pour une tout autre raison qu'un syndrome inflammatoire. C'est tout particulièrement le cas de la VS. Les principales causes d'élévation non inflammatoire de la VS sont les hypergammaglobulinémies monoclonales bénignes ou malignes, ou polyclonales (l'élévation polyclonale des immunoglobulines explique notamment la classique dissociation VS/CRP du lupus érythémateux disséminé), les facteurs diminuant le culot globulaire (anémie) ou augmentant le volume plasmatique (hémodilution : grossesse, insuffisance cardiaque, etc.), plus accessoirement la macrocytose, l'hypercholestérolémie, le diabète. Une élévation de la VS sans élévation des protéines de l'inflammation doit donc faire réaliser un hémogramme, un ionogramme et une électrophorèse des protéines sériques ;
  • à l'inverse, la dissociation peut être due à la fausse normalité d'un des paramètres, malgré la présence d'une véritable inflammation. À nouveau, la VS est particulièrement concernée. Les principales causes de fausse normalité de la VS sont l'augmentation du culot globulaire (polyglobulie), l'hémoconcentration, la cryoglobulinémie, plus accessoirement la diminution de taille (microcytose) ou de forme (acanthocytose) des globules rouges, l'hypofibrinogénémie congénitale ou acquise.
    - Dissociation albumine-transferrine, toutes deux protéines négatives de l'inflammation, évoquant une carence martiale par augmentation de la transferrine.
    - Dissociation du couple orosomucoïde-haptoglobine, toutes deux protéines positives de l'inflammation évoquant une hémolyse par diminution de l'haptoglobine.
    - Hypergammaglobulinémie à IgG, CRP normale, baisse du C3 - ou C4, baisse de l'haptoglobine par hémolyse, dans le lupus.

Enfin, on se rappellera que les cinétiques des marqueurs biologiques de l'inflammation sont différentes, ce qui peut expliquer certaines discordances en tout début ou à la fin d'une réaction inflammatoire.

3.3 - Quel bilan proposer ?

Si le syndrome inflammatoire a une évolution chronique de plus de trois semaines et qu'il reste sans cause déterminée après l'examen clinique, on peut proposer en première intention : hémogramme, bilan hépatique et rénal, électrophorèse des protéines sériques, profil protéique, hémocultures, ECBU, radiographie de thorax, échographie abdominale, bilan dentaire, IDR à la tuberculine ou Quantiféron®.
En deuxième intention, en fonction des éléments d'orientation et de façon séquentielle : bilan auto-immun, scanner thoraco-abdomino-pelvien, biopsie d'artère temporale au-delà de cinquante-cinq ans, échographie cardiaque, TEP-scan, biopsie ostéomédullaire, endoscopies.

4 - Cibles des thérapeutiques anti-inflammatoires

4.1 - Anti-inflammatoires

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens bloquent la synthèse des médiateurs de l'inflammation (prostaglandines et leucotriènes) et limitent le recrutement des polynucléaires et des macrophages sur le site inflammatoire. Les glucocorticoïdes agissent de manière similaire mais vont en outre directement bloquer la production macrophagique des cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-1 et IL-6).

4.2 - Blocage de cytokines

Des anticorps monoclonaux ou des récepteurs solubles dirigés contre le TNFα, IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23 - sont efficaces dans les maladies où la production de ces cytokines est en excès (polyarthrite rhumatoïde, spondyloarthrite, maladies auto-inflammatoires, maladie de Still, goutte). Les inhibiteurs des protéines kinases (tofacitinib, baracitinib), utilisés dans les rhumatismes inflammatoires chroniques, vont bloquer la signalisation intracellulaire dépendante des JAK (Janus Kinase) qui permet la production des cytokines pro-inflammatoires.

4.3 - Blocage cellulaire spécifique

Les cibles peuvent être également cellulaires comme le rituximab, anticorps monoclonal dirigé contre le CD20 exprimé à la surface des lymphocytes ou l'abatacept, CTLA4-Ig qui bloque la co-stimulation entre lymphocyte T et cellules présentatrices d'antigène.